本发明专利技术公开了一种维格列汀的新合成路线，主要是以廉价易得的L-脯氨酸为起始原料，经Boc保护，酰胺化，脱水反应，以及脱去Boc保护等步骤得到关键中间体氰基四氢吡咯，最后与金刚烷胺羧基物之间进行酰胺缩合反应，精制后得到维格列汀纯品。值得注意的是，本路线中两次用到高效的酰胺缩合剂PyBOP，使得式II化合物的羧基转变为酰胺基和最后一步缩合的反应均能够迅速高效的完成，反应时间大大缩短，降低了金刚烷胺羧基二聚物杂质的生成，方便后续的纯化和精制步骤。本发明专利技术工艺所用的原料和试剂价廉易得，成本降低，酰胺反应的效率高，杂质减少，十分符合工业化大生产的要求。
【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及药物的制备方法，特别是涉及一种维格列汀的新的合成方法。
技术介绍
维格列汀（Vildagliptin），化学名为1-【2-（3-羟基金刚烷-1-基氨基）乙酰基】吡咯烷-2（S）-甲腈，是诺华公司研发的DPP-IV抑制剂，2008年获准在欧盟上市，用于治疗II型糖尿病，化学结构式如下所示。本品是一种有效且可逆的特异性DPP-IV抑制剂，通过与靶酶DPP-IV结合形成复合物，从而抑制该酶活性，并阻断DPP-IV对GLP-1的降解，在提高GLP-1浓度，促进胰岛β细胞产生胰岛素的同时，降低胰高血糖素的浓度，从而降低血糖。如果按照维格列汀各个片段最后对接的方式来划分，维格列汀的合成路线主要分为两大类：第一类的代表文献有诺华公司的WO2004092127以及ZentivaGroup公司的WO2010022690专利文件。这一类方法主要是：L-脯氨酰胺既能够氯乙酰氯酰化的（S）-N-氯乙酰基-2-氨甲酰基吡咯烷，经脱水得（S）-N-氯乙酰基-2-氰基吡咯烷，最后与3-氨基-1-金刚烷醇发生亲和取代反应制得维格列汀。这一类方法的主要问题在于最终步骤的对接反应。由于极易产生双取代吡咯烷的杂质（本文中简称杂质A），所以需要非常苛刻的控制条件。同时，如果反应不幸地产生了超出纯化限度的该双取代杂质A后，纯化操作将很难起效，且最终收率大幅降低。第二类方法的代表为专利申请WO2011101861中公开的另一条制备维格列汀的合成路线，其与第一类方法的区别在于最后一步对接反应的位点不同，这条路线主要是使用金刚烷胺羧基物与手性氰基四氢吡咯进行酰胺缩合反应来制备维格列汀。该方法虽然在一定程度上解决了最后一步缩合反应效率不高的缺陷，但同时带来了新的技术问题：（1）WO2011101861的方法中，由脯氨酸甲酯盐酸盐制备手性氰基四氢吡咯的过程繁琐且成本高，（2）最后一步缩合反应的投料方式以及使用缩合剂选择DCC方面存在问题，致使带来如下的缺陷：a）最后一步缩合反应的转化率低，产生较多的酰脲副产物（本文中简称杂质C）；b）缩合反应中容易出现金刚烷胺羧基二聚物杂质（本文中简称杂质B）；c）反应结束后对DCC的副产物DCU的后处理十分麻烦，虽然经多次结晶纯化，但仍难以完全去除，导致产物的纯度不高，氢谱可见小杂峰残留。
技术实现思路
本专利技术的目的是提供一种利用高效缩合的方式来对接维格列汀各片段，以便高收率地制得维格列汀纯品的新工艺。本专利技术技术方案在专利申请WO2011101861的基础上进行了大幅度的优化设计和工艺改进，解决了专利申请WO2011101861所述工艺的缺陷及问题，具有“原料价廉易得，反应时间大幅缩短，缩合效率大大提高，反应生成杂质明显减少，后处理简单”等特点，适合规模化工业生产。本专利技术公开的合成路线如下所示，值得注意的是：该路线中，在两处形成酰胺的缩合反应时，申请人采用高效的酰胺缩合剂PyBOP，即：六氟磷酸苯并三唑-1-基-氧基三吡咯烷基，可以大幅提高两处反应的转化率，降低了相应步骤的杂质产生。PyBOP作为1-羟基苯并三唑HOBT的衍生物，结构如附图1所示。它是一种很强的酰胺缩合剂，在多肽合成中具有高反应活性，可以提高反应速率，并且不会产生有毒的副产物如六甲基氨基磷酸酯（HMPA）等。申请人请求保护PyBOP在维格列汀合成方法中的应用，其特征在于，在如下所示的合成路线中，应用PyBOP将式II化合物的羧基转变为酰胺基；并且，应用PyBOP将式IV化合物与式V化合物缩合反应形成酰胺。进一步地，与PyBOP配合使用的还有二异丙基乙胺DIPEA和二甲氨基吡啶DMAP，申请人对该配合使用的（PyBOP，DIPEA，DMAP）的组合进行各组份配比摸索，可以达到更优的反应效果。进一步优选地，PyBOP：DIPEA：DMAP的摩尔比为1：0.9～1.4：0.05～0.2。三者的组合最优选的，PyBOP：DIPEA：DMAP的摩尔比为1：0.9：0.1。在使用PyBOP进行缩合反应时，需要控制试剂与底物的投料比和温度条件，以获得最优的反应效果。在应用PyBOP将式II化合物的羧基转变为酰胺基的反应中，PyBOP：式II化合物的摩尔比为1.2～1.4：1，反应温度为室温。在应用PyBOP将式V化合物与式VI化合物缩合反应形成酰胺的反应中，PyBOP：式II化合物的摩尔比为1：1，反应温度为室温。更为详细地，所述维格列汀合成方法按照如下步骤进行：（1）将L-脯氨酸溶解于氢氧化钠溶液中，加入（Boc）2O的四氢呋喃溶液，搅拌反应，制得式II化合物，即Boc保护的L-脯氨酸；（2）将式II化合物在PyBOP，DIPEA，DMAP的存在下，在乙腈与DMF的混合溶剂中与碳酸铵反应，将式II化合物的羧基转变为酰胺基，制得式III化合物；（3）将式III化合物在三聚氯氰TCT和溶剂DMF的条件下，脱水反应制得式IV化合物；反应液不经处理，直接加入适量的水，形成酸性溶液，原位脱除Boc保护基，制得式IV化合物；（4）将式IV化合物，PyBOP，DIPEA，DMAP加入DMF中，搅拌溶解，降温至5～10℃，滴加式V化合物的DMF溶液，严格控制滴加速度，使得内温不超过10℃，且滴加持续时间为1h，滴完，升至室温搅拌反应1h，TLC监控反应完全后，经后处理得到式I化合物，即维格列汀粗品；向粗品中加入体积比2:1的丁酮/异丙醇混合溶剂，升温至70～75℃溶解，加入硅藻土，热过滤，滤液搅拌降温至5～10℃析晶3～4h，过滤，45～50℃真空干燥3～4h，得到维格列汀精制品。进一步优化地，在上述步骤（3）中，三聚氯氰：式III化合物的摩尔比为3：1，且所述的“水”选自饱和食盐水，水的加入重量为三聚氯氰重量的0.3～0.5倍，加水时需等到溶液降温至0～5℃才能缓慢滴加，滴加过程控制反应溶液温度在5～10℃之间。国际专利申请WO2011101861报道了与本专利技术主题路线相关的合成方法，详见其说明书第9页的Scheme-1和第12页的Scheme-3，其方法可简述为步骤A-D：步骤A（WO2011101861的实施例4）：将L-脯氨酸甲酯盐酸盐悬浮于正丁醇溶剂中，加入氨水，室温搅拌10h，分液之后浓缩，制得L-脯氨酰胺；步骤B（WO2011101861的实施例5）：将L-脯氨酰胺溶于二氯甲烷中，加入三乙胺，滴加Boc酸酐，制得Boc保护的脯氨酰胺；步骤C（WO2011101861的实施例6）：将Boc保护的脯氨酰胺溶于四氢呋喃，加入三氟乙酸酐，室温反应3h，加入碳酸氢铵，后处理得到氰基四氢吡咯。或者，根据WO2011101861的实施例7和8，欲制得氰基四氢吡咯，也可先采用L-脯氨酰胺直接加三氟乙酸酐脱水反应，再通过碱性盐，如碳酸钠或者碳酸钾，来水解吡咯烷氮上的三氟乙酰基。步骤D：（WO2011101861的实施例9）：在最后一步缩合时，将金刚烷胺羧基物，氰基四氢吡咯，DCC，DMAP一锅搅拌，室温反应6h，后处理得到维格列汀。本专利技术方案跟上述路线相比，作出了多处改本文档来自技高网...
【技术保护点】
PyBOP在维格列汀合成方法中的应用，其特征在于，在如下所示的合成路线中，应用PyBOP将式II化合物的羧基转变为酰胺基；并且，应用PyBOP将式V化合物与式IV化合物缩合反应形成酰胺；其中，PyBOP是“六氟磷酸苯并三唑‑1‑基‑氧基三吡咯烷基”的缩写。
【技术特征摘要】
1.PyBOP在维格列汀合成方法中的应用，其特征在于，在如下所示的合成路线中，应用PyBOP将式II化合物的羧基转变为酰胺基；并且，应用PyBOP将式V化合物与式IV化合物缩合反应形成酰胺；其中，PyBOP是“六氟磷酸苯并三唑-1-基-氧基三吡咯烷基”的缩写。
2.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，与PyBOP配合使用的还有二异丙基乙胺DIPEA和二甲氨基吡啶DMAP。
3.根据权利要求2所述的应用，其特征在于，PyBOP：DIPEA：DMAP的摩尔比为1：0.9～1.4：0.05～0.2。
4.根据权利要求3所述的应用，其特征在于，PyBOP：DIPEA：DMAP的摩尔比为1：0.9：0.1。
5.根据权利要求4所述的应用，其特征在于，在应用PyBOP将式II化合物的羧基转变为酰胺基的反应中，PyBOP：式II化合物的摩尔比为1.2～1.4：1，反应温度为室温。
6.根据权利要求4所述的应用，其特征在于，在应用PyBOP将式IV化合物与式V化合物缩合反应形成酰胺的反应中，PyBOP：式V化合物的摩尔比为1：1，反应温度为室温。
7.根据权利要求4所述的应用，其特征在于，所述维格列汀合成方法按照如下步骤进行：
（1）将L-脯氨酸溶解于氢氧化钠溶液中，加入（Boc）2O的四氢呋喃溶液，搅拌反应，制...
【专利技术属性】
技术研发人员：闵涛，车晓明，李上，薛峪泉，朱素华，张峰，
申请(专利权)人：南京优科生物医药研究有限公司，南京优科制药有限公司，南京优科生物医药集团股份有限公司，
类型：发明
国别省市：江苏;32
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