多价唾液酸衍生物制造技术

本文公开了三价或四价唾液酸衍生物，其包含经由连接体连接有3或4个唾液酸残基的核心部分。这样的衍生物抑制腺病毒与人细胞的结合，由此通过施用所述三价或四价唾液酸衍生物可以治疗或预防感染如流行性角膜结膜炎。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】【专利说明】多价唾液酸衍生物 专利
本专利技术设及新型多价唾液酸衍生物、包含运样的衍生物的药物组合物W及通过使 用运样的化合物来治疗或预防由病毒引起的流行性角膜结膜炎化KC)和其他眼部疾病的方 法，所述病毒结合至在细胞表面上存在的末端唾液酸残基。[000^ 背景人腺病毒（H A d V : S )，其属于哺乳动物腺病毒属（乳腺腺病毒属 (Mastadenovirus)),是通常遇到的传染剂。在人中，腺病毒与多种临床症状，包括眼部疾 病，如结膜炎和流行性角膜结膜炎(邸C)相关联。 迄今，不幸地还没有可用于治疗腺病毒感染的特异性抗病毒药物。腺病毒是专性 细胞内寄生物，由此表明它们完全依赖于细胞的复制机构。因此极难实现通过抗病毒化合 物对腺病毒复制的选择性抑制，因为宿主细胞的一些基本功能也会发生改变。然而，在当今 的抗病毒药物研究中的一种方法在于阻断病毒的细胞受体使得它们避免与细胞连接和渗 透。没有已注册的用于治疗流行性角膜结膜炎化KC)的基于运样的阻断的药物。 腺病毒在自然中普遍存在，并且因此新的血清型仍然正在被发现。因此，在首次 HAdV: S分离后的约60年，已经鉴别了超过50个的被分成屯个种(A-G)的新的血清型。 邸C是一种严重且高度传染性的眼部感染，每年数百万的个体被感染。在负责邸C 腺病毒的血清型之中，HAdV-8、HAdV-19和HAdV-37保持为主要的病原体，但近来还有HAdV- 53、HAdV-54和HAdV-56已作为新型引起邸C的类型出现。相关症状是角膜炎化eratitis)、结 膜炎、水肿（edema)、疼痛（pain)、流泪（Iacrimat ion )、形成假膜（formation of pseudomembranes)和视力降低（decreased vision)。由于运些病毒通过接触（例如手与眼 接触)传播，所WEKC在人口稠密地区和卫生预防措施不足的内科病房中时常发生。感染通 常持续多达两周;然而，一些患者持续遭受视力受损达数月、数年或甚至永久地。 病毒生命周期通过腺病毒经由它们的同源=聚体纤维旋钮(門ber knobs)与位于 角膜和/或结膜中的表皮细胞上的含唾液酸的聚糖的结合引发。位于从腺病毒病毒粒子突 出的12个纤维每一个的最远端部分处的纤维旋钮保留糖识别结构域。最近，具有对应于 GDla神经节巧脂中的聚糖的糖蛋白被证实为用于通过引起EKC的腺病毒感染眼部细胞的功 能受体。HAdV-37-GDla复合物的晶体结构显示位于GDla聚糖的两个分支每一个上的末端唾 液酸残基被容纳到在HAdV-37纤维旋钮顶部上的S个糖识别位点中的两个中。[000引因此，利用天然或合成的唾液酸衍生物对腺病毒的抑制可W防止病毒粒子附着 至、渗透入并感染新的细胞(尤其参见WO 01/037846)。作为结果，感染将变得有限。重要地 并且尤其在EKC的情况下，基于糖的药物的差的药理学特性(包括快速血清清除和差的细胞 摄入)可W通过使用局部施用模式(例如霜剂、软膏、滴眼液)避开。 WO 01/037846公开了腺病毒感染并且特别是眼部腺病毒感染，例如角结膜炎 化erato-con化nctivitis)可W通过W治疗有效量施用干扰所述病毒和唾液酸受体之间的 相互作用的物质如唾液酸而被治疗或减轻。不幸地，糖和蛋白之间的弱相互作用限制了糖 作为药物的用途。 通过使用具有连接至人血清白蛋白的若干唾液酸衍生物(SA-HSA)的糖缀合物，已 经进行克服所述限制的尝试。然而，运样的多价糖缀合物由于若干原因而不适合作为药物。 SA-HSA的精确结构和组成在不同分子之间将变化。因此，SA-HSA代表很难在结构上定义的 一类结构。此外，即使W同一方式生产，SA-HSA衍生物的组成在不同批次之间也将变化。从 安全性和监管角度看，运是重大缺陷。另外，使用蛋白，目阳SA(其来源于人血浆)是一个主要 缺点。HSA的起源使其难于生产更大量的基于HSA的药物。此外，在来源于人血浆的HSA中可 能不会排除被传染剂如病毒或航病毒的污染。因此，基于HSA的产品不适合作为药剂，并且 多价替代物将会是高度期望的。 在WO 2011/003876中，公开了在水溶液中形成多价聚集体的新型两亲性唾液酸衍 生物。所述聚集体被公开为克服与SA-HSA相关的缺陷，从而可用于治疗EKC。运样的衍生物 的进一步方面已由Aplander等在J. Med. Qiem. 2011，54,6670中公开。 此外，人角膜上皮化CE)细胞的HAdV-37感染的共价结合的多价有效的基于唾液酸 的抑制剂已在论文中报道（参见Sp化t等Angew.Qiem. Int .Ed.2011，50,6519; Johansson等 Chembiochem 2005，6，358和化hansson等AntiVir. Res. 2007，73，92)。为了避免一价唾液酸 衍生物的相对低效力，作者利用了在HAdV-37纤维旋钮处的S聚体结合位点。如由Sp化t等 公开的，相比于一价唾液酸化合物，可W同时结合至每个结的多于一个糖识别结构域的= 价和四价唾液酸衍生物的使用显著地提供了抑制效力。 例如，标示为ME0322的化合物，其是其中方形酸被用来将唾液酸连接至中央核屯、 单元的合成=价唾液酸衍生物，被报道为比天然唾液酸单糖更有效四个数量级。此外，在防 止病毒与纤维旋钮的结合方面，ME0322与17-价唾液酸-HSA缀合物一样有效。令人感兴趣 地，在抑制人角膜上皮化CE)细胞被HAdV-37感染方面，发现ME0322比该HSA-缀合物远远更 有效。 尽管所述化合物确实显示令人感兴趣的性质，但是在防止HAdV-37病毒粒子与人 角膜上皮化CE)细胞附着方面，提供具有甚至进一步提供的效力的多价唾液酸衍生物将仍 然是有用的。[001引因此，在本领域仍然需要在防止HAdV-37病毒粒子与人角膜上皮化CE)细胞附着方 面表现出高效力的低分子量、多价唾液酸衍生物。运样的衍生物在治疗和预防EKC方面将是 有用的。 概述因此，本专利技术通过单个地或W任意组合提供=价或四价唾液酸衍生物来试图减 轻、缓解、消除或规避一个或多个上述的本领域缺陷和缺点，所述衍生物包含附着有3或4个 根据式A或B的基团的核屯、部分(core moiety)，[001 引 其中 X是0(氧）、畑或S(硫）； Rl是C1-3烷基、苯基、0C1-2烷基、CF3或NHC1-2烷基； 整数 "nl"为 2 至8; 整数"n2"为1至8;并且 波形线指示与所述核屯、部分连接的点； 所述衍生物为下列形式:游离碱、W其非带电质子化形式的酸、两性离子、药用加 成盐、溶剂化物、或其盐的溶剂化物。根据本专利技术的方面： "X"可W是0(氧）；R1可W是甲基，整数"nl"可W为2至3;所述基团可W是根据式A 的基团；和/或W其游离形式的所述衍生物的分子量为l，500DaW下;或 "X"可W是0(氧）；R1可W是甲基，整数"n2"可W为1、2或3;所述基团可W是根据式 B的基团；和/或W其游离形式的所述衍生物的分子量为l，500DaW下。 此外，所述核屯、部分可W是根据式I至V中的任一个的部分：[ 其中 连接至部分I的基团是根据式A的基团； 如果连接至部本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种三价或四价唾液酸衍生物，所述衍生物包含连接有3或4个根据式A或B的基团的核心部分，其中“X”是O(氧)、NH或S(硫)；R1是C1‑3烷基、苯基、OC1‑2烷基、CF3或NHC1‑2烷基；整数“n1”为2至8；整数“n2”为1至8；并且波形线指示与所述核心部分连接的点；所述衍生物为下列形式：游离碱、以其非带电质子化形式的酸、两性离子、药用加成盐、溶剂化物、或其盐的溶剂化物。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：尼克拉斯·阿恩贝里，雷米·卡拉瓦略，米卡尔·埃洛夫松，
申请(专利权)人：阿登诺维尔制药公司，
类型：发明
国别省市：瑞典;SE