本发明专利技术涉及用于预防和/或治疗人中的HIV疾病的药物组合物。其包含具有一个或多个来自HIV Gag和/或Pol蛋白的表位的颗粒抗原和非重组的致耐受细菌的混合物。这些组合物对预防和/或治疗人中的HIV疾病是有用的。
【技术实现步骤摘要】
【专利说明】[00011 本申请是申请号为201280026590.4,申请日为2012年4月6日，专利技术名称为"用于预 防和/或治疗人中的HIV疾病的药物组合物"的中国专利申请的分案申请。
本专利技术涉及含有特异性HIV抗原和非致病细菌的混合物的药物组合物。所述特异 性HIV抗原包括一个或多个来自Gag和/或Pol蛋白的表位，且优选其在颗粒(particulate) 的形式下。所述细菌优选是植物乳杆菌(Lactobaci Ilus plantarum)。这些组合物对预防 和/或治疗人中的HIV疾病是有用的。
技术介绍
在发现人免疫缺陷病毒(HIV)后超过25年，来自世界卫生组织和HIV/AIDS的联合 国联合计划的最新预测(projection)表明，如果大流行以目前的速度进展，到2011年将有 超过3千万人感染。 但是，尽管为了发现对预防HIV感染有效的治疗作出大量的研究努力，目前两种测 试的预防性疫苗或者失败(Me Elrath等人，2008)或者产生中度效果(Rerks-Ngarm等人， 2009) 〇 Jae-Sung Yu 等人（Clinical and Vaccine Immunology ,2006 十一月，13 卷， No. 11，1204-1211)描述了重组包皮垢分枝杆菌(Mycobacterium smegmatis)载体，其构建 用于表达作为表面、细胞内或分泌蛋白的M组HI V-1共有env基因⑶N6。作者能证明在小鼠 中，重组包皮垢分枝杆菌(M. smegmatis)对在粘膜表面诱导HIV-I T细胞反应是免疫原性 的。 Ke-Qin Xin等人(Blood,2003六月1,102卷，No. 1,223-228)描述了在其细胞表面 表达HIV-I Env V2-V4环的重组乳酸乳球菌(Lactococcus Iactis)载体。用该载体口服免 疫小鼠诱导： -粘膜和体液免疫反应，如通过检测到高水平的HIV特异性血清IgG和排泄物IgA抗 体所表明的;和 -细胞免疫反应，如通过HIV特异性IFN γ分泌细胞的数量增加所表明的。 为了在乳酸乳球菌(L. Iactis)细胞表面正确表达，可以使用Ikb或小于Ikb的基因 片段（segment)。 大多数参与HIV发病机理和预防的科学家感觉在测试用于预防或治疗人类HIV感 染的HIV预防性疫苗或其它生物组合物之前，在非人的灵长目中测试其对应物将更有建设 性意义(Morgan C，等人，2008)。选择的非人灵长目是恒河猴(macaques rhesus)，在猕猴 (macaques)中，现在已经确凿地表明感染猴免疫缺陷病毒(SIV)239的中国来源的猕猴是模 拟多数人中HIV感染演化的临床、病毒学和免疫方面最好的模型(Marcondes MC等人，2006; Stahl-Hennig C等人，2007;Chen S等人，2008)。最后，现在科学界认同，一旦在猕猴中发现抗SIV239有效的预防性生物组合物或 疫苗，其应当完全可能成功地适用于人来保护其免受AIDS。 尽管科学界持久的研究努力，仍然期待预防性和治疗性有效的策略战胜全世界的 AIDS流行。 已经描述了各种细菌具有施用于受试者时的令人感兴趣的佐剂性和免疫调节性 的特性。尤其是，报道了乳酸细菌促进对免疫系统的耐受作用。 例如，公布于2006年 11 月23 日，在Stallergenes S.A名下的W02006/123230,描述 了选自双歧杆菌(Bifidobacteria)和乳酸细菌的细菌作为免疫原性组合物中的佐剂的用 途，其能够在舌下、经舌、或口服施用于受试者时诱导抗原特异性耐受。建议免疫原性组合 物用于治疗过敏、自体免疫性疾病、或用于预防移植排斥。 然而，例如公布于2009年7月30日，在食品和营养高级研究所（Stichting Top Institute Food and Nutrition)名下的W02009/093900,描述了含有大量对数中期乳酸细 菌的致耐受性组合物。当施用于受试者时，该组合物诱导非抗原特异性免疫耐受。建议该组 合物用于预防、延缓和/或治疗与导致组织损伤的炎症反应相关的病症或疾病，例如，过敏、 自体免疫性疾病、以及肠的炎症疾病。
技术实现思路
令人惊奇地，专利技术人能够表明如以下实施例中描述的原始药物组合物在猕猴中诱 导有效的对SIV的抗原特异性免疫保护。而且，当所述SIV特异性免疫保护被诱导时，专利技术人 表明其预防了 SIV复制/传播以及随后的体内感染的建立。 实际上，专利技术人惊奇地表明将文中公开的药物组合物粘膜地或由皮内或上皮内途 径施用时，显著地抑制或甚至消除或防止病毒复制。 实际上，专利技术人第一次观察到在猕猴中非细胞毒CD8+T细胞反应抑制SIV抗原提呈 的CD4+T细胞的早期激活。因而，不希望束缚于理论，当粘膜或皮内或上皮内施用于受试者 时，根据本专利技术的药物组合物诱导意想不到的新型病毒特异性免疫耐受。该免疫耐受看起 来是HIV Gag和/或Pol抗原特异性抑制性CD8+T细胞诱导的免疫耐受(文中也命名为";制 性"免疫耐受的"Ts"免疫耐受），其是MHC(为"主要组织相容性复合物"）-lb/E限制的和非细 胞毒的。 鉴于文中所报道的结果，本专利技术提供了一种能够实现如上所定义的"Ts"免疫耐受 的新型药物组合物，其用于预防和/或治疗人的HIV疾病。 因而，本专利技术的一个目的是提供含有抗原和非致病活细菌的混合物的药物组合 物，其中，优选所述抗原是颗粒的和/或其具有一个或多个来自HIV Gag和/或Pol蛋白的表 位，且其中所述细菌优选是植物乳杆菌。 本专利技术的另一个目的是提供文中所述的药物组合物，用作疫苗。 本专利技术的另一个目的是提供用于预防和/或治疗有需要的人的HIV疾病的方法，其 包括至少粘膜地(优选口服)或皮内地或上皮内地将有效量的上述药物组合物施用于所述 人的步骤。本专利技术的又一个目的是提供用于保护人免受HIV的方法，其包括至少粘膜地(优选 口服)或皮内地或上皮内地将有效量的上述药物组合物施用于所述人的步骤。本专利技术的又一个目的是提供用于保护人免受HIV血清转化的方法，其包括至少粘 膜地(优选口服)或皮内地或上皮内地将有效量的上述药物组合物施用于所述人的步骤。 本专利技术的又一个目的是提供用于预防和/或治疗有需要的人的HIV疾病的药物试 剂盒，其包含 -在第一容器中的抗原;和 -在第二容器中的非致病细菌， 其中所述抗原和所述细菌在用于粘膜或皮内或上皮内施用的药学上可接受的载 体中，其中优选所述抗原是颗粒的和/或其具有一个或多个来自HIV Gag和/或Pol蛋白的表 位，且其中所述细菌优选植物乳杆菌。【附图说明】 通过以下的【附图说明】本专利技术，其可参照以下非限制的实施例。 图1:用阴道内iSIV/BCG预处理的恒河猴的静脉内（i · V ·)SIVmac239挑战。图2:用阴道内iSIV/BCG预处理的恒河猴的直肠内（i .r. )SIVmac239挑战。 图3:用阴道内iSIV/BCG预处理的恒河猴的重复SIVmac239挑战（3次由i.v.和2次 由 i .r ·) 〇图4:用阴道内iSIV/BCG加皮内加强预处理的恒河猴的静脉内S本文档来自技高网...
【技术保护点】
一种药物组合物，其包含具有一个或多个来自HIV Gag和/或Pol蛋白的表位的颗粒抗原和非重组的致耐受细菌的混合物。
【技术特征摘要】
...
【专利技术属性】
技术研发人员：JM·安德里厄，L·卢，
申请(专利权)人：拜欧瓦克西姆有限公司，巴黎笛卡尔大学，发育研究院，
类型：发明
国别省市：英国;GB
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