一种稳定的水性药物组合物，其特征在于，含有药物有效量的未经冻干的ＩＦＮ－γ、将ｐＨ维持在约４．０－６．０的乙酸盐缓冲液、非离子型去污剂、等渗剂和防腐剂，其中防腐剂选自苯酚、苄基醇和苄甲乙氧铵的卤化物。（*该技术在2014年保护过期，可自由使用*）
【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及含有γ干扰素(IFN-γ，又称免疫干扰素)的稳定的液态药物组合物。具体地，本专利技术涉及可重复给药用的、含有多剂量的治疗有效量的IFN-γ的稳定的水性药物组合物。
技术介绍
IFN-γ是干扰素家族中的一员，它表现出干扰素α和β(IFN-α和IFN-β)所具有的抗病毒和抗增殖特性，但是与这两种干扰素不同的是它是pH2不稳定的。IFN-γ最初是通过对淋巴细胞进行促有丝分裂的诱导而产生的。人IFN-γ的重组生产最早由Gray，Goed-del和共同工作者报导(Gray et al.，Nature 295，503—508(1982))，并且成为美国专利No.4,762,791、4,929,544、4,727,138和4,925,793的主题。Gray和Goddel用大肠杆菌产生的重组人IFN-γ由146个氨基酸组成，分子的N-末端位置由序列Cys TyrCys开始。后来发现，天然的人IFN-γ(即通过对人外周血淋巴细胞进行有丝分裂诱导而产生并随后纯化而得的IFN-γ)是缺乏Gray等人(出处同上)所指出的Cys Tyr Cys N-末端的多肽。最近，得自大肠杆菌的重组人IFN-γ(rhIFN-γ)的晶体结构已被确定，结果表明该蛋白质以紧密缠绕的非共价同二聚体形式存在，其中两个相同的多肽链以反平行的方式排列。已知IFN-γ具有多种生物活性，其中包括抗肿瘤、抗微生物和免疫调节活性。重组人IFN-γ(rhifn-γ，Actimmune，Genentech，Inc.South San Francisco，California)在市场上已有供应，是作为治疗慢性肉芽肿疾病(该病的特征是由于吞噬细胞失去功能而导致皮肤、淋巴结、肝、肺和骨的严重的、反复的感染(Baehner，R.L.，Pe-diatric Pathol.10，143—153(1990))。)的免疫调节药物。IFN-γ还被用于治疗特应性皮炎、此病是常见的皮肤炎症(特征是严重的瘙痒、慢性复发过程并且经常恶化、与众不同的皮肤损伤的临床形态学和分布情况)(见PCT出版物No.WO91/07984，1991年6月13日出版)、治疗血管狭窄包括血管成形术和/或血管手术后的再狭窄(见PCT出版物No.WO90/03189，1990年4月5日出版)、多种肺部病症包括呼吸窘迫综合症(RDS)如成人呼吸窘迫综合症(ARDS)和新生儿呼吸窘迫综合症，也被称为特发性RDS或透明膜病(hyaline membrane disease)(PCT出版物No.WO89/01341，1989年2月23日出版)。此外，IFN-γ还被成功地用于多种过敏反应如哮喘，和与HIV感染有关的病症如偶发性感染如卡氏肺囊虫肺炎，以及与创伤有关的脓毒症。在美国专利No.5,151,265(1992年9月29日授权)公开了包括一剂有效量的没有冻干的IFN-γ以及能够将pH维持在4.0—6.0的缓冲液，稳定剂如甘露醇，和非离子型去污剂的稳定的液态药用组合物。已知的市售的IFN-γ液态制剂(Actimmune，rhuIFN-γ-1bGenentech，Inc.)是装于单剂量小瓶以供皮下注射的无菌的、澄清的、无色的、未加防腐剂的溶液。每瓶0.5毫升Acfimmune含有100微克(3百万单位，比活性30百万单位/毫克)的IFN-γ-1b，与20mg甘露醇，0.36mg琥珀酸钠，0.05mg聚氧乙烯山梨醇脂肪酸酯20和无菌注射用水共同配制。因为该制剂不含防腐剂，所以它们是供单剂量的一次性使用，而未用完的部分必须丢弃。对某些需长期使用并要多次反复给药的适应症，如治疗慢性特应性皮炎或肾细胞肿瘤，有必要开发含有多剂量IFN-γ的稳定的液态药物组合物，其中IFN-γ在建议的储藏条件下可在规定的长时间内保留生物活性和物理稳定性。这种组合物最好含有高达约30倍治疗有效量的IFN-γ，以供打算的治疗使用，并且在第一次施用后至少保持稳定达14天左右。然而，这种多剂量的制剂决非容易制备。与传统的(有机或无机的)药物不同，蛋白质的分子很大。至少其氨基酸的核心序列应保持完整以保证构象的完整性，这一点对于生物活性是至关重要的。此外，因为蛋白质具有多种官能团，例如由其构组成氨基酸组成的各种侧链，因此在一段相同的时间内存在发生多种降解反应的可能性。如果存在多种降解途径，可能需要不同的活化能，那么降解(生成物)谱会随温度的变化而发生很大的变化。这种复杂性导致的结果是，蛋白质通常是不稳定的，并且当它们降解时，也很难确定其降解机制和降解谱的特性，包括鉴别限速反应。通常缺乏简易的手段，用于确定降解产物的化学种类和数量。在物理法，生化法和生物检定法测定中，赋形剂一般对蛋白质的稳定性有重大影响，因此仔细选择赋形剂是制剂设计中重要的和困难的方面。上述问题对IFN-γ尤其存在，它是分子量约15000道尔顿的蛋白质，由143(146)个氨基酸链组成，已知是非常热不稳定的并且易于聚集和蛋白水解(Wetzel，R.L.et al.，“Unfolding and Inactiva-tion”inProtein Design and the Development of New Therapeu-tics and Vaccines，Hook，J.B.and Poste，G.eds.，Plenum Pub-lishing Corp.，1990，P.79；Mulkerrin，M.G.and Wetzel，R.，Biochemistry 28，6556(1989))。专利技术概述本专利技术涉及一种稳定的水性药物组合物，它含有药物有效量的没有被冻干的IFN-γ、将pH维持在约4.0—6.0的乙酸盐缓冲液、非离子型去污剂、等渗剂和防腐剂，其中防腐剂选自苯酚、苄基醇和苄甲乙氧铵的卤化物如氯化苄甲乙氧铵。IFN-γ优选地是以多剂量形式存在，而且在不冷冻条件下，最好为2—8℃下可以保持其生物活性和物理稳定性至少约2周。另一方面，本专利技术涉及一种含有上述药物组合物的容器，其中含量至少为一个治疗有效量的IFN-γ。容器可以是瓶子或小瓶(vial)，或者是含有并且能够处置药物组合物的装置如注射器或气溶胶容器或喷雾器等。再另一方面，本专利技术涉及一种在水性制剂中稳定IFN-γ的方法，它包括将未经冻干的IFN-γ与水、将pH维持在约4.0—6.0的乙酸盐缓冲液、非离子型去污剂、等渗剂和选自苯酚、苄基醇和苄甲乙氧铵的卤化物的防腐剂进行混合。更另一方面，本专利技术涉及一种IFN-γ的肺内给药方法，它包括吸入气溶胶颗粒向需要用药的病人给药，其中气溶胶颗粒含有药物有效量的没有被冻干的IFN-γ、将pH维持在约4.0—6.0的乙酸盐缓冲液、非离子型去污剂、等渗剂和选自苯酚、苄基醇和苄甲乙氧铵的卤化物的防腐剂，并且颗粒的大小是足够小从而能够进入肺的肺泡，并从肺泡进入病人的血流。本专利技术的这些及其他方面、对于本领域的技术人员是显而易见的。附图说明图1显示了各种防腐剂对处于未加防腐剂的液态药物组合物中的rhuIFN-γ(Actimmune，Genentech，Inc.South San Francisco，California)的生物活性的影响，在25℃进行。图2A和2B显示了不同浓度的苯酚防腐剂本文档来自技高网...
【技术保护点】
【技术特征摘要】
【专利技术属性】
技术研发人员：T恩古阳，
申请(专利权)人：基因技术公司，
类型：发明
国别省市：
还没有人留言评论。发表了对其他浏览者有用的留言会获得科技券。