一种培美曲赛口服制剂制造技术

本发明专利技术公开了一种培美曲赛口服制剂，10‑25wt％的培美曲赛，40‑75wt％的聚乙烯吡咯烷酮，5‑20wt％的卡波姆树脂71G，1‑8wt％的碳酸氢钠、1‑8wt％的枸橼酸，0‑5％低取代羟丙基纤维素、交联羧甲基纤维素钠和/或交聚维酮，10‑40wt％的硬脂酸，0‑2wt％的二氧化硅和/或滑石以及0‑2wt％的硬脂酸镁。该药物制剂可制成片剂，具有高度的稳定性，并提供很好的生物利用度。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及药物制剂领域，尤其涉及一种培美曲赛口服制剂。
技术介绍
培美曲塞是一种结构上含有核心为吡咯嘧啶基团的抗叶酸制剂，通过破坏细胞内叶酸依赖性的正常代谢过程，抑制细胞复制，从而抑制肿瘤的生长。其分子式为C20H19N5Na2O6·7H2O，分子量为597.4,结构式为：当前研究显示，培美曲塞能够抑制胸苷酸合成酶、二氢叶酸还原酶和甘氨酰胺核苷酸甲酰转移酶的活性，这些酶都是合成叶酸所必需的酶，参与胸腺嘧啶核苷酸和嘌呤核苷酸的生物再合成过程，培美曲塞通过运载叶酸的载体和细胞膜上的叶酸结合蛋白运输系统进入细胞内。目前市面上培美曲赛产品，力比泰注射用培美曲塞二钠，以培美曲赛二钠盐(含7个结晶水)为原料药制备的冻干粉，以生理盐水溶解后静脉滴注。而直接采用培美曲赛作为活性药物成分制成口服制剂目前少有报道，其主要原因在于培美曲赛很难通过口服进行吸收。因此研究新型的培美曲赛口服药物制剂是非常迫切的。
技术实现思路
本专利技术的专利技术目的是为了克服上述
技术介绍
的缺点，提供一种培美曲赛口服药物制剂，它能够显著地增加培美曲赛在胃肠道的溶解度，以增加口服吸收。一种培美曲赛口服药物制剂，包含以下组份：组份A：培美曲赛10-25wt％组份B:聚乙烯吡咯烷酮40-75wt％组份C：卡波姆树脂71G5-20wt％组份D：碳酸氢钠1-8wt％组份E：枸橼酸1-8wt％组份F：低取代羟丙基纤维素、交联羧甲基纤维素钠和/或交聚维酮0-5wt％组份G：硬脂酸10-40wt％组份H：二氧化硅和/或滑石0-2wt％组份I：硬脂酸镁0-2wt％。进一步地，该制剂包含以下组份：组份A：培美曲赛15-22wt％组份B:聚乙烯吡咯烷酮45-60wt％组份C：卡波姆树脂71G9-16wt％组份D：碳酸氢钠5-6wt％组份E：枸橼酸3-5wt％组份F：低取代羟丙基纤维素、交联羧甲基纤维素钠和/或交聚维酮1-5wt％组份G：硬脂酸15-30wt％组份H：二氧化硅和/或滑石1-2wt％组份I：硬脂酸镁1-2wt％。进一步地，组份A：组份D：组份E：组份G的重量比为1：(0.2-0.3)：(0.2-0.33)：(2.5-3.0)。进一步地，所述制剂为片剂。进一步地，所述制剂中每单位剂量含有75-80mg的培美曲赛。本专利技术还提供了上述培美曲赛口服制剂的制备方法，包括如下步骤：(1)将组份A至组份C溶解在无水乙醇中，减压干燥，将干燥物过150目筛得固体分散体，备用；(2)将组份D至组份I过150目筛，备用；(3)称取过筛后的固体分散体，依次向其中加入组份D至组份I，混合均匀，压片。本专利技术采用培美曲赛代替现有技术中常用的培美曲赛二钠盐作为原料药，研制出具有特定配方的培美曲赛口服制剂，能够提高其在胃肠道的溶解度，以增加口服吸收效果。该口服制剂制备工艺简单，能够有效降低生产成本，填补了培美曲赛口服制剂的市场空白。附图说明图1为实施例1-3中培美曲赛在生物相关介质中的溶出浓度示意图；图2为实施例1-3中培美曲赛在比格犬血浆中的浓度示意图。具体实施方式下面实施例仅对本专利技术作进一步的详细说明，但应注意本专利技术的保护范围不应受这些实例的任何限制。实施例1一种培美曲赛口服制剂，配方如下：将培美曲赛、聚乙烯吡咯烷酮和卡波姆树脂71G溶解在无水乙醇中，减压干燥，将干燥物过150目筛得固体分散体，备用；(2)将组份D至组份I过150目筛，备用；(3)称取过筛后的固体分散体，依次向其中加入碳酸氢钠、枸橼酸、硬脂酸、交聚维酮、二氧化硅和硬脂酸镁，混合均匀，压成片剂。实施例2：一种培美曲赛口服制剂，配方如下：将培美曲赛、聚乙烯吡咯烷酮和卡波姆树脂71G溶解在无水乙醇中，减压干燥，将干燥物过150目筛得固体分散体，备用；(2)将组份D至组份I过150目筛，备用；(3)称取过筛后的固体分散体，依次向其中加入碳酸氢钠、枸橼酸、硬脂酸、低取代羟丙基纤维素、滑石和硬脂酸镁，混合均匀，压成片剂。实施例3：一种培美曲赛口服制剂，配方如下：将培美曲赛、聚乙烯吡咯烷酮和卡波姆树脂71G溶解在无水乙醇中，减压干燥，将干燥物过150目筛得固体分散体，备用；(2)将组份D至组份I过150目筛，备用；(3)称取过筛后的固体分散体，依次向其中加入碳酸氢钠、枸橼酸、硬脂酸、交联羧甲基纤维素钠、二氧化硅和硬脂酸镁，混合均匀，压成片剂。实施例4：一种培美曲赛口服制剂，配方如下：将培美曲赛、聚乙烯吡咯烷酮和卡波姆树脂71G溶解在无水乙醇中，减压干燥，将干燥物过150目筛得固体分散体，备用；(2)将组份D至组份I过150目筛，备用；(3)称取过筛后的固体分散体，依次向其中加入碳酸氢钠、枸橼酸、硬脂酸、交联羧甲基纤维素钠、滑石和硬脂酸镁，混合均匀，压成片剂。采用实施例1-4的制剂与活性原料药培美曲赛进行生物利用度实验，利用比格犬吸收交叉研究方法学进行测试，具体为：选择体重为10-11kg、年龄为3-5岁且最近3个月内未暴露于任何药物的健康雄性比格犬(N＝3)进行吸收研究。对于空腹条件，使犬空腹过夜(不限制水)，然后经由管饲法给予1粒实施例1-3中的制剂，或者粒径为100～500nm的培美曲赛原料药粉末，接着给予100mL水，并继续禁食4个小时。在预定的时间点从头静脉抽取血液。对血浆样品进行适当处理以除去蛋白质和干扰物质，然后采用ABSciex4000QtrapLC/MS/MS进行分析。对于进食条件，允许犬在服用制剂30min后进食。所有其他条件保持相同。图1为培美曲赛口服制剂在生物相关介质中的溶出示意图(桨法，37℃，500ml生物相关溶出介质，50转/分,HPLC测定)。从图1中可以，采用本专利技术的制剂在生物相关溶出介质中具有优良的溶出效果，而直接采用原料药培美曲赛粉末几乎无法溶出。经计算，采用本专利技术的制剂曲线下面积为1904-2470ng·hr/mL，经计算，生物利用度达45.78％以上，可见，该口服制剂具有优良的生物利用度。图2为培美曲赛在比格犬代表性的血浆浓度示意图。从图中可以看出，实施例1-3的活性药物浓度可以在1-1.5个小时内达到峰值，血浓峰值在355-473ng/mL之间，而直接服用原料药培美曲赛粉末的比格犬则无法在其血液中检测到培美曲赛的浓度。显然，本专利技术的药物制剂能够本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种培美曲赛口服制剂，包含以下组份：组份A：培美曲赛 10‑25wt％组份B:聚乙烯吡咯烷酮 40‑75wt％组份C：卡波姆树脂71G 5‑20wt％组份D：碳酸氢钠 1‑8wt％组份E：枸橼酸 1‑8wt％组份F：低取代羟丙基纤维素、交联羧甲基纤维素钠和/或交聚维酮 0‑5wt％组份G：硬脂酸 10‑40wt％组份H：二氧化硅和/或滑石 0‑2wt％组份I：硬脂酸镁 0‑2wt％。

【技术特征摘要】
1.一种培美曲赛口服制剂，包含以下组份：
组份A：培美曲赛10-25wt％
组份B:聚乙烯吡咯烷酮40-75wt％
组份C：卡波姆树脂71G5-20wt％
组份D：碳酸氢钠1-8wt％
组份E：枸橼酸1-8wt％
组份F：低取代羟丙基纤维素、交联羧甲基纤维素钠和/或交聚维酮0-5wt％
组份G：硬脂酸10-40wt％
组份H：二氧化硅和/或滑石0-2wt％
组份I：硬脂酸镁0-2wt％。
2.根据权利要求1所述的一种培美曲赛口服制剂，其特征在于，该制剂包
含以下组份：
组份A：培美曲赛15-22wt％
组份B:聚乙烯吡咯烷酮45-60wt％
组份C：卡波姆树脂71G9-16wt％
组份D：碳酸氢钠5-6wt％
组份E：枸橼酸3-5wt％
组份F：低取代羟丙基纤维素、交联羧甲基纤维素钠和/或交聚维酮1-5wt％
组份G：硬脂酸15...

【专利技术属性】
技术研发人员：王志云，
申请(专利权)人：北京颐诺赛医药科技有限公司，
类型：发明
国别省市：北京;11