取代的4,5‑二氢吡唑并[3,4‑c]吡啶‑2‑酮的螺环衍生物及应用制造技术

本发明专利技术涉及一种通式(I)所示取代的4,5‑二氢吡唑并[3,4‑c]吡啶‑2‑酮的螺环衍生物及应用，通式(I)化合物中的各取代基的定义与说明书中的定义相同。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】取代的4，5-二氢吡唑并[3，4-c]吡啶-2-酮的螺环衍生物及应用
本专利技术涉及一种通式(I)所示取代的4，5-二氢吡唑并[3，4-c]吡啶-2-酮的螺环衍生物，或其立体异构体、氮氧化合物、水合物、溶剂化物、代谢产物、药学上可以接受的盐或前药、其制备方法以及含有它们的药物组合物以及作为凝血因子Xa抑制剂的用途。
技术介绍
目前，心血管疾病是导致人类死亡的主要原因之一，它的一个主要方面是血栓形成，血栓形成是由一系列复杂反应引起凝血而致。血液凝固是生物体的一种保护机制，借此可很快并且可靠地“密封”血管壁的缺损，因此可以避免失血或将其降到最低限度。维持正常止血作用，即出血和凝血平衡，受一个复杂机制的调控。不受调控的活化凝血系统或缺乏活化过程的抑制作用都可能导致多种疾病和并发症，例如静脉血栓、深静脉血栓、肺栓塞、动脉粥样硬化、急性冠状综合征、脑血管疾病等。在血液凝固中，传统上分为内源性和外源性系统，内源性凝血途径是指从XII因子激活到形成IVa-PF3Ca2+复合物后激活X因子的过程；外源性凝血途径是指从VII因子被激活到形成VIIa-Ca2+-TF复合后激活X因子的过程。从X因子被激活至纤维蛋白形成，是内源、外源凝血的共同凝血途径，这里由X因子活化形成的血Xa因子起关键作用。Xa因子是胰蛋白酶样的丝氨酸蛋白酶家族的一员，丝氨酸蛋白酶家族激活凝血酶原为凝血酶。Xa因子在凝血通路中起重要作用，而且位于放大效应的初始位点，一分子凝血因子Xa催化1000分子凝血酶形成。因此，Xa因子作为靶点比作用于其他凝血因子或下游凝血酶应该是抗凝血更有效的策略。临床上常用的传统抗凝药物包括华法林、肝素、阿司匹林、氯比格雷等。其中涉及凝血因子Xa的药物为肝素，主要为注射剂型，包括普通肝素、低分子量肝素(LMWH)、Fondaparinux等，在临床上容易引起严重出血和肝素诱导的血小板减少副反应，需要临床检测。与传统的凝血药物相比，新型凝血因子Xa抑制剂具有以下优点：口服，低出血风险，高效性，无需个体调整和监控病人。目前已上市或在研的药物包括利伐沙班、阿哌沙班、依度沙班、贝曲沙班、奥米沙班、艾立沙班(eribaxaban)、LY517717、YM150、letaxaban等。但是目前上市或在研的新型凝血因子Xa抑制剂也有一些缺点，比如利伐沙班和阿哌沙班的溶解度很差。WO00039131描述了可作为胰蛋白酶样的丝氨酸蛋白酶抑制剂，特别是凝血因子Xa抑制剂的含氮杂双环衍生物，其中X、Y、Z可以为氮和碳，G选择芳环或含氮杂芳环，A是一个环状基团，B是一个碱性基团或者环状基团。不认为此专利中具体描述是本专利技术的一部分，其结构式如下：WO00200655描述了杂芳基-苯基杂二环化合物及其衍生物，以及作为凝血因子Xa抑制剂的用途，其中A为5-6元芳基或杂芳基、G2为苯基、萘基或5-10杂芳基、Q为杂二环化合物，与本专利技术的化合物结构差异较大，其结构式如下：WO03026652A1、WO03047520，WO03048081，WO03048158，WO03099276，WO2006047528描述了包括阿哌沙班在内的P4-P-M-M4内酰胺衍生物，其中环P可以不存在或者为5-7元的氮环或杂环，环M是一个3-10元的碳环或杂环，不认为此专利中具体描述是本专利技术的一部分。WO2004083174描述了P4-P-M-M4四氢嘧啶和磺酰基脒基衍生物及其作为丝氨酸蛋白酶抑制剂，特别是凝血因子Xa抑制剂的应用，其中环P可以不存在或者为5-7元的氮环或杂环，环M是一个3-10元的碳环或杂环，不认为此专利中具体描述是本专利技术的一部分。WO2007137801描述了新的四氢吡咯、四氢吡唑并吡啶、四氢咪唑并吡啶以及四氢三唑并吡啶衍生物的凝血因子Xa抑制剂，与本专利技术的化合物结构差异较大，相关结构式如下：WO2009007028描述了1-(4-甲氧基苯基)-7-氧代-6[4-(氧代哌啶-1-基)苯基]-4，6，5，7-四氢-(1H)-吡唑并[3.4，c]吡啶-3-甲酰胺衍生物，及其作为凝血因子Xa抑制剂的用途，其中R1、R2为烷基，L为取代酰胺基或酯基，与本专利技术的化合物结构差异较大，相关结构式如下：本专利技术是在四氢吡唑并吡啶类化合物的基础上，设计具有通式(I)所示的化合物，以提供一种结构新颖、药效更好、更安全、毒副作用小、生物利用度高和溶解性更好的凝血因子Xa抑制剂类化合物，可用于治疗静脉血栓形成、深部静脉血栓形成、下肢深静脉血栓形成、血栓性静脉炎、脑动脉血栓形成、动脉栓塞、冠状动脉血栓形成、肺栓塞、脑栓塞、肾栓塞，肝静脉栓塞、门静脉栓塞、慢性弥漫性血管内凝血、四肢和中枢性微血管动脉栓塞、动脉粥样硬化、急性冠状综合征、不稳定心绞痛、急性冠状动脉综合征、心肌梗塞、动脉硬化症、局部缺血瘁死、暂时性的缺血、外用阻塞性动脉疾病、中风、伴动脉栓塞的无菌性血栓性心内膜炎、脑血管疾病等血栓形成引起的多种疾病和并发症。
技术实现思路
本专利技术涉及一种通式(I)所示的化合物，或者其立体异构体、氮氧化合物、水合物、溶剂化物、代谢产物、药学上可以接受的盐、共晶或前药，其中：R1选自氰基、氨基、-(CH2)n-C(＝O)R1a、C1-6烷基、-(CH2)n-S(＝O)pR1a、-(CH2)n-C1-6烷氧基、-(CH2)n-NR1aR1b、-(CH2)n-C3-10碳环或-(CH2)n-C3-10杂环，所述杂环含有1至4个选自N、O或S的杂原子，所述烷基、烷氧基、碳环和杂环任选进一步被0至4个选自H、F、Cl、Br、(＝O)、氨基、羟基、羧基、醛基、C1-4烷基或C1-4烷氧基的取代基所取代；R1a和R1b各自独立的选自氢、氨基、羟基、-(CH2)n-C3-10碳环、-(CH2)n-C3-10杂环、C1-4烷氧基或C1-4烷基，所述杂环含有1至4个选自N、O或S的杂原子，所述烷基、碳环和杂环任选进一步被0至4个选自H、F、Cl、Br、(＝O)、氨基、羟基、C1-4烷基或C1-4烷氧基的取代基所取代；R2选自H、F、Cl、Br、I、C1-4烷基或C1-4烷氧基；环M为环丙基，所述环丙基任选进一步被0至3个R3取代；R3各自独立地选自H、F、Cl、Br、I、羟基、巯基、氨基、氰基、三氟甲基、-(CR3aR3b)nR3c、C1-4烷基或C1-4烷氧基，所述氨基、烷基或烷氧基任选进一步被0至4个选自H、F、Cl、氨基、羟基、C1-4烷基或C1-4烷氧基的取代基所取代；R3a、R3b和R3c各自独立的选自H、F、Cl、Br、I、羟基、氨基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、-C(＝O)OR3d或-C(＝O)NR3eR3f；R3d、R3e和R3f各自独立的选自H或C1-4烷基；R4选自H、F、Cl、Br、I、氰基、三氟甲基、-(CR4aR4b)nOR4c、-(CR4aR4b)nNR4cR4d、-C(＝O)NR4aR4b、-(CH2)nS(＝O)pR4a、-C(R4aR4b)R4c、C3-10碳环或者3至10元杂环，所述杂环含有1至4个选自N、O或S的杂原子，所述碳环或杂环各自独立任选进一步被0至4个R4e取代；R4a、R4b、R4c、R4d和R4e各自独立地选自H、F、Cl、Br、I、羟基、巯基、硝基、氰基、氨本文档来自技高网...

【技术保护点】
PCT国内申请，权利要求书已公开。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2013.12.06 CN 20131065347561.一种通式(I)所示的化合物，或者其立体异构体、或药学上可以接受的盐，其中：R1选自氰基、-(CH2)n-C(＝O)R1a、-(CH2)n-S(＝O)pR1a、C1-6烷基、-(CH2)n-C1-6烷氧基、-(CH2)n-NR1aR1b、-(CH2)n-C3-10碳环或-(CH2)n-C3-10杂环，所述杂环含有1至4个选自N、O或S的杂原子，所述烷基、烷氧基、碳环和杂环任选进一步被0至4个选自H、F、Cl、Br、(＝O)、氨基、羟基、羧基、醛基、C1-4烷基或C1-4烷氧基的取代基所取代；R1a和R1b各自独立的选自氢、氨基、羟基、-(CH2)n-C3-10碳环、-(CH2)n-C3-10杂环、C1-4烷氧基或C1-4烷基，所述杂环含有1至4个选自N、O或S的杂原子，所述烷基、碳环和杂环任选进一步被0至4个选自H、F、Cl、Br、(＝O)、氨基、羟基、C1-4烷基或C1-4烷氧基的取代基所取代；R2选自H、F、Cl、Br、I、C1-4烷基或C1-4烷氧基；环M为环丙基，所述环丙基任选进一步被0至3个R3取代；R3各自独立地选自H、F、Cl、Br、I、羟基、巯基、氨基、氰基、-(CR3aR3b)nR3c、C1-4烷基或C1-4烷氧基，所述氨基、烷基或烷氧基任选进一步被0至4个选自H、F、Cl、氨基、羟基、C1-4烷基或C1-4烷氧基的取代基所取代；R3a、R3b和R3c各自独立的选自H、F、Cl、Br、I、羟基、氨基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、-C(＝O)OR3d或-C(＝O)NR3eR3f；R3d、R3e和R3f各自独立的选自H或C1-4烷基；R4选自H、F、Cl、Br、I、氰基、-(CR4aR4b)nOR4c、-(CR4aR4b)nNR4cR4d、-C(＝O)NR4aR4b、-(CH2)nS(＝O)pR4a、-C(R4aR4b)R4c、C3-10碳环或者3至10元杂环，所述杂环含有1至4个选自N、O或S的杂原子，所述碳环或杂环各自独立任选进一步被0至4个R4e取代；R4a、R4b、R4c、R4d和R4e各自独立地选自H、F、Cl、Br、I、羟基、巯基、硝基、氰基、氨基、三氟甲基、C1-4烷基或C1-4烷氧基，所述氨基、烷基或烷氧基任选进一步被0至4个选自H、F、Cl、Br、I、羟基、巯基、氰基、氨基、C1-4烷基或C1-4烷氧基的取代基所取代；作为选择，R4a和R4b可以形成(＝O)；作为选择，R4a和R4b、R4c和R4d可与它们相连的原子一起形成3至6元环，所述环含有0至3个选自N、O或S的杂原子，所述环任选进一步被0至4个选自H、F、Cl、Br、I、羟基、巯基、氰基、氨基、C1-4烷基或C1-4烷氧基的取代基所取代；表示环D存在或不存在；当环D存在时，环E选自苯基或5至6元杂芳基，所述杂芳基含有1至3个选自N、O或S的杂原子，所述苯基或杂芳基任选进一步被0至3个R5取代；环D，包括环E与之相连的两个原子一起形成5至6元环，所述5至6元环含有0至2个选自N、O或S的杂原子，所述5至6元环任选进一步被0至5个R6取代；当环D不存在时，环E选自苯基或5至6元杂芳基，所述杂芳基含有1至3个选自N、O或S的杂原子，所述苯基或杂芳基任选进一步被0至5个R5取代；R5各自独立地选自H、F、Cl、Br、I、羟基、巯基、氰基、三氟甲基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、-(CR5aR5b)nNR5cR5d、-(CH2)nC(＝NR5c)N(R5aR5b)、-(CR5aR5b)n-C(＝O)NR5cR5d、-(CR5aR5b)nNR5dC(＝O)R5c、-(CR5aR5b)nOR5c、-(CH2)nC(＝O)R5a或-(CH2)nS(＝O)pR5a，或者这些基团各自独立任选被取代，当被取代时，任选被1至4个选自H、F、Cl、Br、I、羟基、巯基、氰基、氨基、C1-4烷基或C1-4烷氧基的取代基所取代；R5a、R5b、R5c和R5d各自独立的选自H、F、Cl、Br、I、羟基、氨基、C1-4烷基、C1-4烷氧基或C3-6碳环；作为选择，R5a和R5b可以形成(＝O)；作为选择，R5a和R5b、R5c和R5d可与它们相连的原子一起形成3至6元环，所述环含有0至3个选自N、O或S的杂原子，所述环任选进一步被0至4个选自F、Cl、Br、I、羟基、巯基、氰基、氨基、C1-4烷基或C1-4烷氧基的取代基所取代；R6各自独立地选自H、F、Cl、羟基、巯基、氰基、氨基、C1-4烷基或C1-4烷氧基；作为选择，两个R6可以形成(＝O)；作为选择，当两个R6连接在同一个原子上时，可与它们相连的原子一起形成一个3至4元环，所述环含有0至1个选自N、O或者S的杂原子；m选自0、1、2、3或者4；n选自0、1、2、3或者4；p选自0、1或者2。2.根据权利要求1所述的化合物，或者其立体异构体、或药学上可以接受的盐，其中：所述-(CH2)n-NR1aR1b为氨基。3.根据权利要求1所述的化合物，或者其立体异构体、或药学上可以接受的盐，其中：所述-(CR3aR3b)nR3c为三氟甲基。4.根据权利要求1所述的化合物，或者其立体异构体、或药学上可以接受的盐，其中：所述-C(R4aR4b)R4c为三氟甲基。5.根据权利要求1所述的化合物，或者其立体异构体、或药学上可以接受的盐，其中：所述-(CR5aR5b)nNR5cR5d为氨基。6.根据权利要求1所述的化合物，或者其立体异构体、或药学上可以接受的盐，其中：环M为环丙基，所述环丙基任选进一步被0至3个R3取代；R3各自独立地选自H、F、Cl、三氟甲基、羟基、氨基、甲基、乙基、丙基、异丙基、甲氧基、乙氧基、异丙氧基、-C(＝O)OCH3、-C(＝O)OCH2CH3或-C(＝O)NH2。7.根据权利要求6所述的化合物，或者其立体异构体、或药学上可以接受的盐，其中：环M为环丙基。8.根据权利要求1所述的化合物，或者其立体异构体、或药学上可以接受的盐，其中：当环D存在时，环E选自取代或未取代的苯基，吡啶基、吡嗪基、哒嗪基、嘧啶基或噻吩基，当被取代时，任选被1至3个R5取代；环D包括环E与之相连的两个原子一起形成取代或未取代的如下结构之一：当被取代时，任选被1至3个R6取代；当环D不存在时，环E选自取代或未取代的苯基，吡啶基、吡嗪基、哒嗪基、嘧啶基或噻吩基，当被取代时，任选被1至5个R5取代。9.根据权利要求8所述的化合物，或者其立体异构体、或药学上可以接受的盐，其中：当环D存在时，环E选自取代或未取代的苯基、吡啶基或噻吩基，当被取代时，任选被1至3个R5取代；环D，包括环E与之相连的两个原子一起形成取代或未取代的如下结构之一：当被取代时，任选被1至3个R6取代；当环D不存在时，环E选自取代或未取代的苯基、吡啶基或噻吩基，当被取代时，任选被1至5个R5取代。10.根据权利要求9所述的化合物，或者其立体异构体、或药学上可以接受的盐，其中：当环D存在时，环E选自取代或未取代的苯基，当被取代时，任选被1至3个R5取代；环D，包括环E与之相连的两个原子一起形成取代或未取代的当被取代时，任选被1至3个R6取代；当环D不存在时，环E选自取代或未取代的苯基，当被取代时，任选被1至5个R5取代。11.根据权利要求1所述的化合物，或者其立体异构体、或药学上可以接受的盐，其中该化合物选自通式(II)所示的化合物，其中：环M为环丙基；r选自0、1、2或3；t选自0、1、2、3、4或5。12.根据权利要求1所述的化合物，或者其立体异构体、或药学上可以接受的盐，其中该化合物选自通式(III)所示的化合物，其中：环M为环丙基；r`选自0、1、2、3、4或5。13.根据权利要求1～5、11或12任意一项所述的化合物，或者其立体异构体、或药学上可以接受的盐，其中R5各自独立地选自取代或未取代的H、F、Cl、Br、I、-C(＝NR5c)N(R5aR5b)、-(CH2)nS(＝O)pR5a、羟基、巯基、氰基、氨基、羟基甲基、三氟甲基、甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、环丙基氧基或氨基亚甲基，当被取代时，任选被1至4个选自H、F、Cl、Br、I、羟基、巯基、氰基、氨基、甲基、乙基、丙基、异丙基、甲氧基或乙氧基的取代基所取代；R5a、R5b和R5c各自独立的选自H、F、Cl、Br、I、羟基、氨基、C1-4烷基或C1-4烷氧基。14.根据权利要求13所述的化合物，或者其立体异构体、或药学上可以接受的盐，其中R5各自独立地选自H、F、Cl、-C(＝NH)NH2、-S(＝O)2NH2、-S(＝O)2CH3、氨基、三氟甲基、甲基、乙基、异丙基、甲氧基、乙氧基、异丙氧基、环丙基氧基或氨基亚甲基。15.根据权利要求1～5或11任意一项所述的化合物，或者其立体异构体、或药学上可以接受的盐，其中R6各自独立选自H、F、Cl、羟基、巯基、氰基、氨基、甲基、乙基、丙基、异丙基、甲氧基、乙氧基或丙氧基；作为选择，当两个R6连接在同一个原子上时，可与它们相连的原子一起形成一个3至4元环，所述3至4元环含有0至1个选自N、O或者S的杂原子；作为选择，两个R6可以形成(＝O)。16.根据权利要求15所述的化合物，或者其立体异构体、或药学上可以接受的盐，其中R6各自独立的选自H、F、Cl、甲基、乙基、甲氧基或乙氧基；作为选择，当两个R6连接在同一个原子上时，可与它们相连的原子一起形成环丙基。17.根据权利要求1～5、11或12任意一项所述的化合物，或者其立体异构体、或药学上可以接受的盐，其中：R1选自氰基、羧基、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、羟甲基、甲氧基亚甲基、乙氧基亚甲基、1-羟基乙基、-(CH2)n-C(＝O)R1a、-(CH2)n-S...

【专利技术属性】
技术研发人员：魏用刚，邱关鹏，王松，
申请(专利权)人：四川海思科制药有限公司，
类型：发明
国别省市：四川;51