一种3-N，N-二甲胺基丙烯酸乙酯的合成方法技术

本发明专利技术揭示了一种利用过渡金属羰基络合物来制备3‑N，N‑二甲氨基丙烯酸乙酯的方法，以指定用量的碱金属醇盐和含醇有机溶剂或碱金属和/或碱金属氢化物和含醇有机溶剂为原料反应生成中间体；后以中间体、乙酸乙酯以及一氧化碳气体或甲酸乙酯为原料，以含过渡金属元素的指定物质为催化剂，在高压反应釜中，以压力为2‑5MPa，温度为50‑100℃，进行4‑10h的缩合反应，生成含有指定碱金属盐的溶液；最后将上述溶液分批加入到二甲胺盐酸盐水溶液中得到3‑N，N‑二甲胺基丙烯酸乙酯。本发明专利技术通过添加过渡金属元素，提高了原料转化率和产品收率，改善了产品纯度，提高了经济效益，原料易于获得，原子经济性好，原料利用率高；部分原辅料回收套用，极大地减少了三废的排放。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及医药材料领域，尤其涉及一种3-N，N-二甲胺基丙烯酸乙酯的合成方法。
技术介绍
3-N，N-二甲氨基丙烯酸乙酯是喹诺酮类药物主环合成的关键中间体，市场需求量较大。喹诺酮类药物结构如下：其中3位的羧基和4位的氧为必要基团，1位和8位之间可成环。喹诺酮类抗菌药物具有抗菌谱广、抗菌活性强、给药方便、毒副作用小、与其他抗生素无交叉耐药性等优点成为临床上唯一一类可与β-内酰胺类药物相提并论的全合成抗菌药。合成喹诺酮类药物母环的方法主要是采用分子内亲核取代反应。由酰氯或取代芳香酮进行缩合反应制得3-取代-3-氧代丙酸乙酯，后与原甲酸三乙酯反应生成取代的乙氧基丙烯酸乙酯，再经胺基交换，和分子内亲核取代反应合成喹诺酮母环。反应如下：而采用3-N，N-二甲氨基丙烯酸乙酯作为关键中间体合成喹诺酮母环的新工艺，则缩短了反应步骤，降低了原料消耗，提高了原子经济性，反应条件温和，反应后处理简单，减少了三废排放，反应总收率显著提高，具有良好的工业化前景。反应式如下：目前，3-N，N-二甲氨基丙烯酸乙酯的合成法主要有以下几种方法：(1)由丙炔酸乙酯与二甲胺反应制备(BioorganicandMedicinalChemistry,2009,87和JournalofMedicinalChemistry,1975,441)。(2)由丙炔酸乙酯与二甲胺基硼酸频哪醇酯反应制备(Angewandte<br>Chemie–InternationalEdition,2013,11351)。(3)由DMFDMA与三氟乙酰乙酸乙酯在对甲苯磺酸催化下制备(JournalofHeterocyclicChemistry,1987,739)。(4)由三聚氯氰与六分子的DMF反应生成的Gold’s试剂，与乙酸乙酯在乙醇钠作用下制备(SyntheticCommunications,1982,939)。(5)由2-溴乙酸乙酯或2-氯乙酸乙酯，锌和DMF反应制备(TetrahedronLetters,2009,1389)。(6)由DMF与硫酸二甲酯反应制得亚胺络合物，与二甲胺反应生成二甲胺取代的亚胺络合物，再与叔丁醇钾反应得Bredereck’s试剂，最后与乙酸乙酯反应制备(US5446192)。反应式如下：(7)拜耳公司专利US5030747以一氧化碳为原料，在高压釜中与乙酸乙酯反应生成甲酰乙酸乙酯钠盐，再将反应液与二甲胺盐酸盐反应制备得3-N，N-二甲氨基丙烯酸乙酯。反应式如下：(8)甲酸乙酯法：此路线分两步，一锅法合成N,N-二甲氨基丙烯酸乙酯，首先甲酸乙酯和乙酸乙酯在碱作用下羟醛缩合生成甲酰乙酸乙酯，然后和二甲胺缩合得到3-N,N-二甲氨基丙烯酸乙酯。反应式如下：(9)CN103833565以乙酸乙酯、二甲胺、一氧化碳为原料，在催化剂作用下，通过“一锅法”制备3-N,N-二甲氨基丙烯酸乙酯。方法(1)至方法(6)的反应路线均有较多缺点，不同程度上存在原料价格贵来源困难、三废量大、工艺条件苛刻、不适于工业生产等问题。无法满足现在对绿色化学的要求，这些缺点决定了其很难应用与工业化。方法(7)该工艺路线原料简单易得，原子经济性高，对环境友好，收率较其他方法高，适合工业化生产并具有市场潜力。对此工艺的进一步改进将能获得更好的经济效益。方法(8)路线原料易得，工艺路线短，操作简单，该路线原料成本虽较方法(1)至方法(6)路线成本低，但是依然较方法(7)成本高，收率偏低，在市场上已经没有竞争力。方法(9)是在方法(7)的基础上通过两步反应“一锅法”来简化工艺，从而实现降低成本提高收率的。但是方法(9)使用“一锅法”，由于将二甲胺过早地引入反应体系中，将导致杂质增多，为了获得高纯度产品，需增加精馏柱塔板数，提高设备配制，并最终对高纯度产品的收率带来影响。“一锅法”中包含两步反应在同时进行，第二步反应产生的水会对第一步反应有抑制作用，使得反应不完全，收率降低，因此产品的纯度和收率都不理想。
技术实现思路
本专利技术的目的是克服现有技术存在的不足，提供一种能够提高反应收率的3-N，N-二甲氨基丙烯酸乙酯的制备方法。本专利技术的目的通过以下技术方案来实现：一种3-N，N-二甲胺基丙烯酸乙酯的合成方法,包括以下步骤：S1，中间体制备步骤：以指定用量的碱金属醇盐与含醇有机溶剂或碱金属和/或碱金属氢化物与含醇有机溶剂为原料反应生成中间体；S2，缩合反应步骤：以中间体、乙酸乙酯以及一氧化碳气体或甲酸乙酯为原料，以含过渡金属元素的指定物质为催化剂，在高压反应釜中，控制压力为2-5MPa，温度为50-100℃，进行4-10h的缩合反应，生成含有化学式为：的碱金属盐的溶液；S3，胺取代反应步骤：将S2中的溶液分批加入到二甲胺盐酸盐水溶液中，进行胺取代反应得到所述3-N，N-二甲胺基丙烯酸乙酯。优选的，所述的一种3-N，N-二甲胺基丙烯酸乙酯的合成方法,其中：所述碱金属醇盐为Li、Na、K对应的醇盐，所述碱金属醇盐的醇为甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、正丁醇、叔丁醇中的一种。优选的，所述的一种3-N，N-二甲胺基丙烯酸乙酯的合成方法,其中：所述碱金属为下列之一：Li、Na、K；所述碱金属氢化物为Li、Na、K对应的氢化物。优选的，所述的一种3-N，N-二甲胺基丙烯酸乙酯的合成方法,其中：所述含醇有机溶剂中的有机溶剂为苯、烷基苯、卤代苯、卤代烃、烷烃、酯、醇、醚中的一种或多种的混合物；所述醇为乙醇。优选的，所述的一种3-N，N-二甲胺基丙烯酸乙酯的合成方法,其中：所述含醇有机溶剂是有机溶剂与乙醇的混合物，所述碱金属醇盐或者碱金属和/或碱金属氢化物、有机溶剂、乙醇的摩尔比为1：2.5-10：1-2.0。优选的，所述的一种3-N，N-二甲胺基丙烯酸乙酯的合成方法,其中：所述乙酸乙酯与过渡金属或其化合物的重量比为1：0.005-0.05。优选的，所述的一种3-N，N-二甲胺基丙烯酸乙酯的合成方法,其中：所述含过渡金属元素的指定物质为过度金属或其无机盐或其羰基络合物，所述过渡金属元素为下列之一：Tc、Os、Ir、V、Mn、Fe、Co、Ni、Cr、Mo、W、Ru、Rh、Cu，所述过渡金属羰基络合物为Mx(CO)y，其中M为过渡金属元素，x，y为配位数。优选的，所述的一种3-N，N-二甲胺基丙烯酸乙酯的合成方法,其中：所述过渡金属元素为Fe、Co、Mo、Ni中的一种本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种3‑N，N‑二甲胺基丙烯酸乙酯的合成方法,其特征在于：包括以下步骤：S1，中间体制备步骤：以指定用量的碱金属醇盐与含醇有机溶剂或碱金属和/或碱金属氢化物与含醇有机溶剂为原料反应生成中间体；S2，缩合反应步骤：以中间体、乙酸乙酯以及一氧化碳气体或甲酸乙酯为原料，以含过渡金属元素的指定物质为催化剂，在高压反应釜中，控制压力为2‑5MPa，温度为50‑100℃，进行4‑10h的缩合反应，生成含有化学式为：的碱金属盐的溶液；S3，胺取代反应步骤：将S2中的溶液分批加入到二甲胺盐酸盐水溶液中，进行胺取代反应得到所述3‑N，N‑二甲胺基丙烯酸乙酯。

【技术特征摘要】
1.一种3-N，N-二甲胺基丙烯酸乙酯的合成方法,其特征在于：包括以
下步骤：
S1，中间体制备步骤：以指定用量的碱金属醇盐与含醇有机溶剂或碱
金属和/或碱金属氢化物与含醇有机溶剂为原料反应生成中间体；
S2，缩合反应步骤：以中间体、乙酸乙酯以及一氧化碳气体或甲酸乙
酯为原料，以含过渡金属元素的指定物质为催化剂，在高压反应釜中，控
制压力为2-5MPa，温度为50-100℃，进行4-10h的缩合反应，生成含有化
学式为：的碱金属盐的溶液；
S3，胺取代反应步骤：将S2中的溶液分批加入到二甲胺盐酸盐水溶液
中，进行胺取代反应得到所述3-N，N-二甲胺基丙烯酸乙酯。
2.根据权利要求1所述的一种3-N，N-二甲胺基丙烯酸乙酯的合成方
法,其特征在于：所述碱金属醇盐为Li、Na、K对应的醇盐，所述碱金属醇
盐的醇为甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、正丁醇、叔丁醇中的一种。
3.根据权利要求2所述的一种3-N，N-二甲胺基丙烯酸乙酯的合成方
法,其特征在于：所述碱金属为下列之一：Li、Na、K；所述碱金属氢化物
为Li、Na、K对应的氢化物。
4.根据权利要求2所述的一种3-N，N-二甲胺基丙烯酸乙酯的合成方
法,其特征在于：所述含醇有机溶剂中的有机溶剂为苯、烷基苯、卤代苯、
卤代烃、烷烃、酯、醇、醚中的一种或多种的混合物；所述醇为乙醇。

【专利技术属性】
技术研发人员：黄忠林，孙思，曾淼，徐剑锋，徐志庆，
申请(专利权)人：苏州开元民生科技股份有限公司，
类型：发明
国别省市：江苏;32