用于使用表达肿瘤抗原的痘病毒和免疫检查点抑制剂的拮抗剂和/或激动剂治疗癌症的组合疗法制造技术

本公开涵盖用于使用编码肿瘤相关抗原的重组痘病毒与免疫检查点抑制剂的一种或多种激动剂或拮抗剂的组合治疗人癌症患者的疗法、组合物和方法。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】专利
本专利技术涉及使用编码肿瘤抗原的重组痘病毒治疗癌症。更具体地，本专利技术涉及使用编码肿瘤抗原的一种或多种重组痘病毒与免疫检查点抑制剂的一种或多种激动剂和/或拮抗剂的组合治疗癌症。专利技术背景重组痘病毒已用作用于传染性生物体并最近用于肿瘤的疫苗。Mastrangelo等JClinInvest.2000；105(8):1031–1034。所述痘病毒组中的两种即禽痘病毒和正痘病毒已显示出在对抗肿瘤方面的有效性并且已涉及潜在的癌症治疗。一个示例性禽痘病毒种类鸡痘已显示为用于人施用的安全媒介物，因为鸡痘病毒进入哺乳动物细胞并表达蛋白质，但是复制失败。Skinner等ExpertRevVaccines.2005年2月；4(1):63-76。另外，鸡痘病毒作为媒介物用于表达的用途正在于针对癌症、疟疾、肺结核和AIDS的疫苗的众多临床试验中加以评估。同前。已显示正痘病毒为用于将抗原施用给患者以诱导针对抗原的免疫应答的有用载体。最为熟知的正痘病毒牛痘被用于天花的全球根除中并且显示了作为载体和/或疫苗的有用性。重组牛痘载体被工程化改造以表达多种插入基因，所述基因包括若干种肿瘤相关基因诸如p97、HER-2/neu、p53和ETA(Paoletti等,1993)。另一已知正痘病毒为经修饰的安卡拉牛痘(MVA)病毒。MVA与痘病毒科家族中的正痘病毒属的成员牛痘病毒有关。MVA通过牛痘病毒的安卡拉毒株(CVA)在鸡胚胎成纤维细胞上连续516次传代来产生(相关综述，参见Mayr,A.等Infection3,6-14(1975))。由于所述的长期传代，所得MVA病毒的基因组缺失了其基因组序列的约31千碱基并因此被描述为对于禽细胞的复制宿主细胞高度受限(Meyer,H.等,J.Gen.Virol.72,1031-1038(1991))。已表明在多种动物模型中所得MVA是明显无毒性的(Mayr,A.和Danner,K.,Dev.Biol.Stand.41:225-34(1978))。另外，所述MVA毒株已经在临床试验中作为针对人天花病免疫的疫苗进行了测试(Mayr等,Zbl.Bakt.Hyg.I,Abt.Org.B167,375-390(1987)；Stickl等,Dtsch.med.Wschr.99,2386-2392(1974))。在这些人研究中，与基于牛痘的疫苗相比，MVA具有减小的毒性或感染性，同时MVA仍诱导良好的特异性免疫应答。在接下来的数十年中，MVA被工程化改造用作用于重组基因表达的病毒载体或用作重组疫苗(Sutter,G.等,Vaccine12:1032-40(1994))。尽管在二十世纪七十年代期间Mayr等已证明MVA在人和哺乳动物中是高度减毒和无毒性的，但是某些研究者已报道MVA在哺乳动物和人细胞系中并未完全减毒，因为在这些细胞中可能发生残余的复制。(Blanchard等,JGenVirol79,1159-1167(1998)；Carroll和Moss,Virology238,198-211(1997)；Altenberger,美国专利号5,185,146；Ambrosini等,JNeurosciRes55(5),569(1999))。假定这些出版物中所报道的结果是用MVA的不同的已知毒株获得的，因为所用的病毒在它们的特性、尤其在它们在各种细胞系中的生长行为方面有本质上的差异。出于各种原因(包括与在人中使用有关的安全考虑)，所述残余的复制是不希望的。已描述了具有用于开发更安全产品(诸如疫苗或药物)的增强的安全特性的MVA的毒株。参见，美国专利号6,761,893和6,193,752。所述毒株能够在非人细胞和细胞系中，特别是在鸡胚胎成纤维细胞(CEF)中进行繁殖性复制，但是不能在某些已知允许已知牛痘毒株复制的人细胞系中进行明显的繁殖性复制。所述细胞系包括人角化细胞细胞系HaCat(Boukamp等JCellBiol106(3):761-71(1988))、人宫颈腺癌细胞系HeLa(ATCC号CCL-2)、人胚胎肾细胞系293(ECACC号85120602)、和人骨骼骨肉瘤细胞系143B(ECACC号91112502)。所述毒株还不能够在体内例如在某些小鼠品系(诸如免疫功能严重受损并且对复制病毒非常敏感的转基因小鼠模型AGR129)中进行明显的繁殖性复制。参见，美国专利号6,761,893。已描述了一种所述MVA毒株以及其衍生物和重组体(称之为“MVA-BN”)。参见，美国专利号6,761,893和6,193,752，所述专利在此以引用方式并入。MVA和MVA-BN已各自被工程化改造以用作用于重组基因表达的病毒载体或用作重组疫苗。参见例如Sutter,G.等,Vaccine12:1032-40(1994)、美国专利号6,761,893和6,193,752。癌症免疫疗法的某些途径包括使用肿瘤相关抗原的疫苗接种。在某些情况下，所述途径包括使用递送系统以促进宿主对肿瘤相关抗原的免疫应答。在某些情况下，所述递送系统包括重组病毒载体。参见，例如Harrop等,Front.Biosci.11:804-817(2006)；Arlen等,Semin.Oncol.32:549-555(2005)；Liu等,Proc.Natl.Acad.Sci.USA101(增刊2):14567-14571(2004)。HER-2是过表达于许多癌症患者的肿瘤细胞中的肿瘤相关抗原。用各种HER-2多肽进行的免疫已被用来产生针对表达所述抗原的肿瘤细胞的免疫应答。参见，例如Renard等,J.Immunology171:1588-1595(2003)；Mittendorf等,Cancer106:2309-2317(2006)。已表明尽管在肺中存在特征为高频率的调节性T细胞(Treg)的强烈的肿瘤介导的免疫抑制性环境，但是编码HER-2抗原的MVA(MVA-BN-HER2)在实验性肺转移的鼠模型中发挥了强有力的抗肿瘤功效。Mandl等,CancerImmunolImmunother(2012)61:19–29。据报道重组MVA诱导了强烈的Th1-主导的HER-2-特异性抗体和T细胞应答。同前。抗肿瘤活性特征为增加了高度活化的HER-2-特异性、CD8+CD11c+T细胞对肺的浸润，并且伴随肺中的Treg细胞频率的降低，从而使得效应T细胞与Treg细胞的比例明显增加。同前。还已表明MVA-BN-HER2在转本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种用于治疗人癌症患者的疗法，其包含：(a)包含编码至少一种肿瘤抗原的多肽的核酸的重组正痘病毒；和(b)抗PD‑1拮抗剂、抗LAG‑3拮抗剂或抗ICOS激动剂中的至少一种；其中(a)和(b)作为组合治疗施用。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2013.11.05 US 61/900,2261.一种用于治疗人癌症患者的疗法，其包含：(a)包含编码至少
一种肿瘤抗原的多肽的核酸的重组正痘病毒；和(b)抗PD-1拮抗剂、
抗LAG-3拮抗剂或抗ICOS激动剂中的至少一种；其中(a)和(b)作为
组合治疗施用。
2.如权利要求1所述的疗法，其中所述重组正痘病毒选自牛痘
病毒、经修饰的安卡拉牛痘(MVA)病毒或MVA-BN。
3.如权利要求1-2所述的疗法，其还包含：(a)包含编码至少一
种肿瘤抗原的多肽的核酸的重组禽痘病毒；和(b)抗PD-1拮抗剂、抗
LAG-3拮抗剂或抗ICOS激动剂中的至少一种；其中(a)和(b)作为组
合治疗施用。
4.如权利要求1-3所述的疗法，其中所述重组禽痘病毒和拮抗剂
或激动剂组合在如权利要求3所述的所述重组正痘病毒和拮抗剂或
激动剂组合之后施用。
5.如权利要求3-4所述的疗法，其中所述禽痘病毒为鸡痘病毒。
6.如权利要求1-2所述的疗法，其还包含：(a)包含编码至少一
种肿瘤抗原的多肽的核酸的两种或更多种重组正痘病毒；和(b)抗
PD-1拮抗剂、抗LAG-3拮抗剂或抗ICOS激动剂中的至少一种；其
中(a)和(b)作为组合治疗施用。
7.如权利要求1-6所述的组合疗法，其中所述抗PD-1拮抗剂、
抗LAG-3拮抗剂或抗ICOS激动剂包括抗体
8.如权利要求1-7所述的组合疗法，其中所述至少一种肿瘤抗原
选自CEA、MUC-1、PAP、PSA和HER-2抗原。
9.如权利要求1-8所述的组合疗法，其中所述癌症为乳腺癌、肺
癌、结直肠癌、胃癌、胰腺癌、前列腺癌、膀胱癌或卵巢癌。
10.如权利要求1-7所述的组合疗法，其中所述至少一种肿瘤抗
原为PAP抗原。
11.如权利要求1-7所述的组合疗法，其中所述至少一种肿瘤抗

\t原为PSA抗原。
12.如权利要求10-11所述的组合疗法，其中所述癌症为前列腺
癌。
13.如权利要求1-7所述的组合疗法，其中所述至少一种肿瘤抗
原选自MUC-1和CEA抗原。
14.如权利要求13所述的组合疗法，其中所述癌症选自乳腺癌、
结直肠癌、肺癌、胃癌、胰腺癌、膀胱癌和卵巢癌。
15.如权利要求1-7所述的组合疗法，其中所述至少一种肿瘤抗
原为HER-2抗原。
16.如权利要求15所述的组合疗法，其中所述癌症为乳腺癌。
17.一种用于治疗人癌症患者的方法，其包括：
(a)向所述患者施用包含编码至少一种肿瘤抗原的多肽的核酸的
重组正痘病毒；以及
(b)向所述患者施用抗PD-1拮抗剂、抗LAG-3拮抗剂或抗ICOS
激动剂中的至少一种。
18.如权利要求17所述的方法，其还包括：
(a)向所述患者施用包含编码至少一种肿瘤抗原的多肽的核酸的
重组禽痘病毒；以及
(b)抗PD-1拮抗剂、抗LAG-3拮抗剂或抗ICOS激动剂中的至
少一种。
19.如权利要求18所述的方法，其中所述禽痘病毒为鸡痘病毒。
20.如权利要求17所述的方法，其还包括向所述患者施用一次
或多次随后的包含编码至少一种肿瘤抗原的多肽的核酸的重组正痘
病毒和抗PD-1拮抗剂、抗LAG-3拮抗剂或抗ICOS激动剂中的至少
一种。
21.如权利要求17和20所述的方法，其中所述正痘病毒为牛痘
病毒。
22.如权利要求21的方法，其中所述牛痘病毒选自经修饰的安
卡拉牛痘(MVA)病毒和MVA-BN。
23.如权利要求17-22所述的方法，其包括向所述患者施用抗

\tPD-1拮抗剂抗体。
24.如权利要求17-22所述的方法，其包括向所述患者施用抗
LAG-3拮抗剂抗体。
25.如权利要求17-22所述的方法，其包括向所述患者施用抗
ICOS激动剂抗体。
26.如权利要求17-22所述的方法，其包括向所述患者施用抗
PD-1拮抗剂抗体和抗LAG-3拮抗剂抗体
27.如权利要求17-26所述的方法，其中所述至少一种肿瘤抗原
为CEA、MUC-1、PAP、PSA或HER-2抗原。
28.如权利要求17-27所述的方法，其中所述癌症治疗针对前列
腺癌、乳腺癌、肺癌、胃癌、胰腺癌、膀胱癌或卵巢癌。
29.如权利要求17-26所述的方法，其中所述至少一种肿瘤抗原
为CEA或MUC-1抗原。
30.如权利要求29所述的方法，其中所述癌症治疗针对乳腺癌、
结直肠癌、肺癌、胃癌、胰腺癌、膀胱癌或卵巢癌。
31.如权利要求17-26所述的方法，其中所述至少一种肿瘤抗原
为PAP抗原。
32.如权利要求17-26所述的方法，其中所述至少一种肿瘤抗原...

【专利技术属性】
技术研发人员：瑞安·朗特里，S·福伊，斯蒂法尼·曼德尔，阿兰·德尔凯尔，
申请(专利权)人：巴法里安诺迪克有限公司，
类型：发明
国别省市：丹麦;DK