带有抗生素涂层的多孔体及其制备方法与应用技术

本发明专利技术涉及带有抗生素涂层的多孔体及其制造方法与应用。在非金属的多孔体和／或金属的体的多孔体系统中引入至少一个微溶于水或者含水环境的抗生素盐的涂层，所述的抗生素盐选自梭链孢酸－庆大霉素、梭链孢酸－西梭霉素、梭链孢酸－乙基西梭霉素、梭链孢酸－链霉素、梭链孢酸－妥布霉素、梭链孢酸－大观霉素、梭链孢酸－万古霉素、梭链孢酸－环丙沙星、梭链孢酸－莫西沙星、梭链孢酸－克林达霉素、梭链孢酸－林可霉素梭、链孢酸－四环素、梭链孢酸－金霉素、梭链孢酸－土霉素和梭链孢酸罗列四环素。抗生素涂层的多孔体用作植入物。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及带有抗生素涂层的(互连的)多孔体及其制备方法与应用。该配备有抗生素的多孔体应当在人类医学和兽医中用作植入物以处置骨缺损，并且一定的情况下用作处置软组织缺损。在此争取达到从多孔系统的内表面上的抗生素涂层在数日的时间上连接地释放抗生素，从而有效地阻止或控制受处理的骨缺损和/或软组织部分缺损区域中的细菌感染。
技术介绍
骨缺损在人医和兽医中相当常见，尤其是由骨瘘管、粉碎性骨折和肿瘤所造成。骨缺损的处置可以通过填充适当的植入物进行。近年来尤其是多孔的植入物受到关注，所述的多孔植入物由于其化学组成和其多孔性具有骨引导的作用，并且有利于周围骨组织长入。如果有附加的骨组织细菌感染，骨缺损的处置总是成问题。可以在事前手术清理时通过全身或局部地施用适当的抗生素控制骨组织感染。全身应用抗生素由于存在不可忽视的抗生素毒性而成为问题。与之相反，在相应手术清理后，直接在受感染的组织内或者组织上局部施用，可以达到较高的局部抗生素浓度，同时可避免其余器官中抗生素浓度达到产生损害的程度。通过这种使细菌感染部位局部达到高浓度的抗生素而在很大程度上杀灭微生物，从而有效地处理细菌感染。特别有利地是，如果能在细菌感染部位以数日至数周的时间保持有效抗生素浓度，从而使抗生素尽可能深地浸入受感染的组织中并且杀灭较难触及的菌落。软组织缺损受细菌感染在人医和兽医中同样常见。局部抗生素用药对于处置这种感染同样受到关注。人们迄今较少重视氨基糖甙类抗生素和林可酰胺类抗生素的难溶盐制造长效制剂和有效抗生植入物。公知地氨基糖甙类抗生素是较难溶的盐。有文献说明庆大霉素在高级脂肪酸、芳基烷基羧酸、烷基硫酸和烷基磺酸的基础上制造不易溶的盐(G.M.luedemann，M.J.WeinsteinGentamycin and method of production.10.07.1962 US3,091,572)。对此的例子是月桂酸、硬脂酸、棕相酸、油酸、苯基丁酸、萘-1-羧酸等的庆大霉素盐。Jurado Soler等说明了水或水性甲醇溶液的庆大霉素的十二烷基硫酸盐的合成(A.Jurado Soler，J.A.OrtizHernandez，C.Ciuro BetranNeue Gentamicinderivate，Vefahren zuHerstellung deselben und diese enthaltende antibiotisch wirksameZusammensetzung.30.09 1947，DE 24 46 640)。事实表明这种盐有多重不利，因为它们是蜡样的，疏水的物质，防碍药用。此外，庆大霉素和宜他霉素的脂肪酸盐和脂族磺酸盐已经由游离碱或其盐在水中于50-80℃下合成(H.Voege，P.Stadler，H.J.Zeiler，S.Samaan，K.G.MetzgerSchwerloeslicher Salze von Aminoglykoside sowie dieseenthaltende Forulierung mit verzoegerter Wirkstoff-Freigabe.28.12.1982，De 32 48 328)。这此抗生素脂肪酸应当适用于注射制剂。一个新的发展是制造难溶的氨基糖甙-类黄酮-磷酸盐(H.Wahig，E.Dingelden，R.Kirchledhner，D.Orth，W.RogalskiFlavonoidphosphate salts of aminoglycoside antibiotics.13.10.1986，US4,.617,293)。该文说明从羟基黄烷、羟基黄烯、羟基黄烷酮、羟基黄酮和羟基黄 盐衍生物的磷酸单酯盐。在此特别优选黄烷酮和黄酮的衍生物。这种难溶的盐可用作长效制剂。例如将这种盐引入胶原纤维中(H.Wahlig，E.Dingeldein，D.BraunMedicinally Useful，shapedmass of collagen resorbable in the body.22.09.1981，US 4,191,013)。此外还用难溶庆大霉素盐庆大霉素克劳贝弗盐(Gentamicin-Crobefat)浸渍人造瓣膜(M.Cimbollek，B.Nies，R.Wenz，J.KreutaerAntibiotic-impregnated heart valve sewing rings for treatment and prophylaxis ofbacteria endocarditix.Antimiicrob.Agents Chemother.40(6)(1996)1432-1437)。通过抗生素水溶液浸润，在多孔体的多孔系统中产生简单的抗生素储备是普遍公知的(R.Reiner，W.Kissing，H.Doering，K.Koester，H.Heideimplantierbares Pharmaka-Depot.20.021978，DE 28 07 132)。在此只通过吸收过程和/或扩散过程达到溶解在水中的有效成分的延缓的有效成分释放，所述的延缓的有效成分释放取决于采用的材料、细孔容积和多孔性。与之并列地还可能，水中微溶的抗生素盐溶解到有机溶液中，并且用这样的溶液浸润成形体。由此在成形体中出现显示延缓的有效成分释放的有效成分储备物。对此的一个例子是Cimbollek和Nies说明的溶解微溶于水的庆大霉素盐及其涂层的应用(M.Cimbollek，B.NiesSolvent for a sparinly soluble gentamicin salt.04.05.1994，US5,679,646)。然而这种基于3-对-甲氧基亚苄基-6-羟基-4`-甲氧黄烷酮-6-磷酸盐的庆大霉素盐必须在涂层前合成。Kurtz说明了一种有趣的变例，其中，通过相继地用碱性庆大霉素盐或者多霉素(Polymicin)盐和酸性青霉素盐或者头孢霉素盐的溶液浸润没有详细说明的衬底中在原处构成微溶于水的抗生素盐(L.D.KurtzWassungloeslicher biocide Antibiotikasalze.13.11.1973，DE 23 01636)。青霉素及头孢霉素构成所述盐的抗生素成分，而阳离子的氨基糖甙残基构成阳离子成分。梭链孢酸(fusidinsure)是一种类固醇抗生素，它对于处理葡萄球菌感染特别有意义。迄今这种抗生素在制造植入物上很少受到关注。从而在DE 32 06 044A1中说明了一种要植入的药用装置和制造该装置的方法。所述装置含有带1/2mol H2O的CaSO4，和至少梭链孢酸和/或庆大霉素或者其盐，在一定的情况下结合其它的抗菌物质。该文说明，该抗生素物质是梭链孢酸或者其盐和庆大霉素或者其盐的混合物。在该说明书中提出附加地引进其它的抗生素。在这种情况下必须关注各个成分的释放速度。迄今尚未有将微溶的梭链孢酸-抗生素盐用作多孔体的抗生素涂层。
技术实现思路
本专利技术涉及的任务是，开发一种带有抗生素涂层的多孔体，所述抗生素在水性环境中延迟地在数日至数周的时间上连续地释放。所述的任务根据本专利技术通过独立权利要求的特征完成。有利的实施形式在从属权利要求中指出。本专利技术以令人惊喜本文档来自技高网...

【技术保护点】
带有抗生素涂层的多孔体，其特征在于，在非金属和／或金属体的多孔体系统中引入至少一种微溶于水或者含水环境的抗生素盐的涂层，所述抗生素盐选自梭链孢酸－庆大霉素、梭链孢酸－西梭霉素、梭链孢酸－乙基西梭霉素、梭链孢酸－链霉素、梭链孢酸－妥布霉素、梭链孢酸－大观霉素、梭链孢酸－万古霉素、梭链孢酸－环丙沙星、梭链孢酸－莫西沙星、梭链孢酸－克林达霉素、梭链孢酸－林可霉素、梭链孢酸－四环素、梭链孢酸－金霉素、梭链孢酸－土霉素和梭链孢酸－罗列四环素。

【技术特征摘要】
...

【专利技术属性】
技术研发人员：S福格特，M施纳贝尔劳赫，KD库恩，
申请(专利权)人：贺利氏古萨两合有限公司，
类型：发明
国别省市：DE[德国]