用于合成醋酸乌利司他及其4′‑乙酰基类似物的工业化方法技术

本发明专利技术涉及使用式(II)的化合物(其中R的定义是二甲氨基或2‑甲基‑1,3‑二氧戊环‑2‑基)作为原料合成式(I)的化合物(其中R的定义是二甲氨基或乙酰基)的新方法以及该方法的中间体。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】用于合成醋酸乌利司他及其4′-乙酰基类似物的工业化方法
根据本专利技术方法得到的甾体化合物是孕酮衍生物。
技术介绍
孕酮除了对许多生殖系统组织有效果外，还在身体准备受孕和维护妊娠方面起重要作用。选择性孕酮受体调节剂可以通过结合孕酮受体而具有激动和拮抗作用。它们在妇科学中具有不同的用途。抗孕素(即阻断孕酮作用的任意物质)可以在妊娠的药理学调节和治疗不同疾病或病理性病症例如乳腺癌和子宫内膜异位症中起作用。抗孕素首先用于避孕和紧急事后避孕，且它们还可以用于治疗其它妇科疾病(例如子宫肌瘤)。本专利技术涉及用于合成式(I)的孕酮衍生物(其中R的定义是二甲氨基或乙酰基)的新方法，以式(II)的化合物(其中R的定义是二甲氨基或2-甲基-1,3-二氧戊环-2-基)为原料。式(I)的化合物(其中R的定义是二甲氨基)是具有称作CDB-2914醋酸乌利司他的甾烷骨架的药物物质。醋酸乌利司他(ulipristalacetate)是选择性孕酮受体调节剂(SPRM)，其在调控涉及身体孕酮水平改变的生物学过程中起作用。已经详细说明了用于合成式(I)的化合物(其中R的定义是二甲氨基)CDB-2914(醋酸乌利司他)的不同方法。首次合成描述在美国专利US4,954,490中，其中原料为3-甲氧基-19-去甲孕甾(norpregna)-1,3,5(10),17(20)-四烯。17(20)双键被四氧化锇氧化，得到17α,20α-二醇，然后通过伯奇还原将后者转化成3-甲氧基-19-去甲孕甾-2,5(10)-二烯-17α,20α-二醇。此后，将其用三溴化吡啶形成4,9-二烯结构，得到17α,20α-二羟基-19-去甲孕甾-4,9-二烯-3-酮，将其用二甲亚砜在草酰氯的存在下氧化，得到17α-羟基-19-去甲孕甾-4,9-二烯-3,20-二酮。然后用酮缩醇化(ketalization)形成3,3,20,20-双(乙二氧基)-19-去甲-孕甾-5(10),9(11)-二烯-17α-醇，用间氯过苯甲酸环氧化，得到5α,10α-环氧-3,3,20,20-双(乙二氧基)-19-去甲孕甾-9(11)-烯-17α-醇。此后，在使用CuCl作为催化剂与4-(N,N-二甲氨基苯基)溴化镁的格氏反应中得到3,3,20,20-双(乙二氧基)-5α,17α-二羟基-11β-[4-(N,N-二甲氨基)-苯基]-19-去甲孕甾-9-烯，用乙酸酐与磷酸的混合物使其酰化，得到式(I)的化合物。这种10步合成的总收率为0.62％，因此，它不适合工业化规模的药物物质合成。首次工业化规模合成描述在专利申请号WO96/30390中。合成原料为由3,3-乙二氧基-去甲雄甾-5(10),9(11)-二烯-17-酮制备的17α-羟基-17β-氰醇，用二甲基(氯甲基)氯硅烷在4-(N,N-二甲氨基)吡啶的存在下将其转化成17β-氰基-3,3-乙二氧基-17α-(氯甲基-二甲基甲硅烷基)-雌甾-5(10),9(11)-二烯。通过在二叔丁基二苯基锂的存在下进行分子内加成、然后用盐酸处理，将得到的化合物转化成17-羟基-19-去甲孕甾-4,9-二烯-3,20-二酮和-5(10),9(11)-二烯的混合物。使用对甲苯磺酸作为催化剂使这种粗混合物与乙二醇和原甲酸三甲酯反应，得到3,3,20,20-双(乙二氧基)-17-羟基-19-去甲孕甾-5(10),9(11)-二烯。然后用30％过氧化氢，在六氟丙酮和磷酸二钠的存在下使5(10)双键环氧化。此后，在使用CuCl作为催化剂与溴化4-(N,N-二甲氨基苯基)镁的格氏反应中得到3,3,20,20-双(乙二氧基)-5α,17-二羟基-11β-[4-(N,N-二甲氨基)-苯基]-19-去甲孕甾-9-烯。用酸水解后者中间体，脱水，得到11β-[4-(N,N-二甲氨基)-苯基]-17-羟基-19-去甲孕甾-4,9-二烯-3,20-二酮，用三氟乙酸酐的乙酸溶液在对甲苯磺酸的存在下将其转化成式(I)的醋酸乌利司他。在8个步骤中以3,3-乙二氧基-去甲雄甾-5(10),9(11)-二烯-17-酮为原料，得到式(I)的终产物。“Steroids65(2000),395-400”中公布的方法实际上与上述方法相同。专利申请号WO2009/001148描述了用于合成乌利司他的中间体的与以往方法相比的改进方法。该方法的原料为3,3-[1,2-乙二基-双-(氧基)]-雌甾-5(10),9(11)-二烯-17-酮，首先用过氧化氢使其5(10)双键环氧化，然后向17位的氧代基团上添加原位得自氰化钾和冰醋酸的氢氰酸。用三甲基氯硅烷使得到的氰醇的17位上的羟基甲硅烷基化，使由此形成的产物与溴化4-(N,N-二甲氨基苯基)镁在CuCl的存在下反应(Teutsch反应)。用三甲基氯硅烷使由此形成的11β-[4-(N,N-二甲氨基)-苯基]-3,3-[1,2-乙二基-双-(氧基)]-5-羟基-17α-[三甲基-甲硅烷基-(氧基)]-5α-雌甾-9-烯-17β-腈的5位上的羟基甲硅烷基化，得到11β-[4-(N,N-二甲氨基)-苯基]-3,3-[1,2-乙二基-双-(氧基)]-5,17α-双[三甲基-甲硅烷基-(氧基)]-5α-雌甾-9-烯-17β-腈。在专利申请号WO2009/001148的另一个部分中，根据上述方法得到的中间体用于合成Telapriston(11β-[4-(N,N-二甲氨基)-苯基]-17-羟基-21-甲氧基-19-去甲孕甾-4,9-二烯-3,20-二酮)，其为乌利司他的类似物。专利申请号CN102516345中所述的方法的原料也为3,3-[1,2-乙二基-双-(氧基)]-雌甾-5(10),9(11)-二烯-17-酮。使该酮与氰化钠在甲醇中在冰醋酸的存在下反应，然后在对甲苯磺酸的存在下保护得到的氰醇的羟基。在下一步中，用甲基锂或甲基格氏试剂在醚类溶液中使氰化物基团甲基化，然后通过用强酸处理得到3-氧代-17β-乙酰基衍生物。在保护作为缩酮类的氧代基团后，氧化5,10位上的双键，得到环氧化物，然后用溴化4-(N,N-二甲氨基苯基)镁试剂将芳族侧链引入11位。在酸处理时，一步进行除去缩酮-类保护基和消除5位上的羟基。合成路径的关键步骤——环氧化反应在该方法的相对后期阶段即在第5步中进行。在加成过程中，形成5α,10α-和5β,10β衍生物，它们在未分离的状态下用于接下来的格氏反应。当在第3步中形成17位上的侧链时，该侧链的酮基必须被保护，以避免可能的副反应，因此，该方法具有两个以上步骤：缩酮形成和脱保护，这种方式为7步反应顺序。氰醇甾体化合物作为被保护的甲硅烷基醚与甲基锂的反应是该专利申请的实例，该反应在0～10℃下进行。根据我们的实验，在该反应中在这种相对高的温度下形成几种副产物，因此，该方法并不适合于作为甲硅烷基醚被保护的氰醇的烷基化。用于合成CDB-2914的另一种方法描述在专利申请号WO2007/144674中。在8个步骤中以3,3-乙二氧基-去甲雄甾-5(10),9(11)-二烯-17-酮为原料得到终产物。该方法的另一种改进描述在中国专利申请号CN102477060中，其中在11和17位上形成侧链的顺序发生改变。式(I)的乙酰基衍生物(其中R的定义是乙酰基)是本文档来自技高网...

【技术保护点】
用于合成式(I)的化合物的方法，(其中R的定义是二甲氨基或乙酰基)，其特征在于，a)使式(II)的化合物(其中R的定义是二甲氨基或2‑甲基‑1,3‑二氧戊环‑2‑基)与2‑15摩尔当量的甲基锂在四烷基乙二胺的存在下，在醚或甲缩醛类溶剂或其混合物中，在‑78～(‑20)℃的温度下反应，然后使作为中间体得到的被保护的亚胺与无机酸或强有机酸在0℃～所用有机溶剂的沸点之间的温度下反应，然后在卤代溶剂、优选二氯甲烷中，在70％高氯酸的存在下，在‑78～0℃的温度下用乙酸酐使得到的式(IV)的化合物(其中R的定义如对式(I)所述的)的17位上的羟基乙酰化，然后使得到的式(I)的化合物(其中R的定义是二甲氨基或乙酰基)在规定情况中从甲醇或乙醇中重结晶；或者b)在室温下，在咪唑的存在下，在卤代溶剂、四氢呋喃或甲苯中，优选在二氯甲烷中，用氯甲基硅烷使式(II)的化合物(其中R的定义是二甲氨基或2‑甲基‑1,3‑二氧戊环‑2‑基)的5位上的羟基甲硅烷基化；然后使得到的式(III)的化合物(其中R的定义如对式(II)所述的)与2‑15摩尔当量的甲基锂在四烷基乙二胺的存在下，在醚或甲缩醛类溶剂或其混合物中，在‑78～(‑20)℃的温度下反应，然后使作为中间体得到的被保护的亚胺与无机酸或强有机酸在0℃～所用有机溶剂的沸点之间的温度下反应，然后在卤代溶剂、优选二氯甲烷中，在70％高氯酸的存在下，在‑78～0℃的温度下用乙酸酐使得到的式(IV)的化合物(其中R的定义如对式(I)所述的)的17位上的羟基乙酰基化，然后使得到的式(I)的化合物(其中R的定义是二甲氨基或乙酰基)在规定情况中从甲醇或乙醇中重结晶。...

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2013.10.01 HU P13005661.用于合成式(I)的化合物的方法，其中R的定义是二甲氨基或乙酰基，其特征在于，a)使式(II)的化合物,式(II)中R的定义是二甲氨基或2-甲基-1,3-二氧戊环-2-基,与2-15摩尔当量的甲基锂在四烷基乙二胺的存在下，在醚或甲醛缩醛类溶剂或其混合物中，在-78～-20℃的温度下反应，然后使作为中间体得到的被保护的亚胺与无机酸或强有机酸在0℃～所用有机溶剂的沸点之间的温度下反应，然后在卤代溶剂中，在70％高氯酸的存在下，在-78～0℃的温度下用乙酸酐使得到的式(IV)的化合物的17位上的羟基乙酰化,式(IV)中R的定义如对式(I)所述的,然后使得到的式(I)的化合物在规定情况中从甲醇或乙醇中重结晶，式(I)中，R的定义是二甲氨基或乙酰基；或者b)在室温下，在咪唑的存在下，在卤代溶剂、四氢呋喃或甲苯中，用氯甲基硅烷使式(II)的化合物的5位上的羟基甲硅烷基化,式(II)中R的定义是二甲氨基或2-甲基-1,3-二氧戊环-2-基,然后使得到的式(III)的化合物，式(III)中R的定义如对式(II)所述的，与2-15摩尔当量的甲基锂在四烷基乙二胺的存在下，在醚或甲醛缩醛类溶剂或在其混合物中，在-78～-20℃的温度下反应，然后使作为中间体得到的被保护的亚胺与无机酸或强有机酸在0℃～所用有机溶剂的沸点之间的温度下反应，然后在卤代溶剂中，在70％高氯酸的存在下，在-78～0℃的温度下用乙酸酐使得到的式(IV)的化合物的17位上的羟基乙酰基化，式(IV)中R的定义如对式(I)所述的，然后使得到的式(I)的化合物在规定情况中从甲醇或乙醇中重结晶，式...

【专利技术属性】
技术研发人员：S·马霍，C·尚陶，J·彻尔盖伊，J·霍瓦特，A·奥劳尼，Z·贝尼，
申请(专利权)人：吉瑞工厂，
类型：发明
国别省市：匈牙利;HU