经皮递送渗透剂物质的方法技术

一种递送渗透剂物质经皮进入动物膜内的方法，所述方法包括在皮肤组织上形成至少一个递送口，所述至少一个递送口具有约４０至约９０微米的平均开口深度。（*该技术在2024年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及将药物经皮递送至体内或从体内经皮提取分析物的方法。更具体而言，本专利技术的主题涉及通过体膜上的递送口递送药物或提取分析物的方法。
技术介绍
皮肤是可通过其采集分析物或递送药物的最大、最易触及的生物膜。通过粘膜及口腔粘膜部位进行采集及递送也是可行的，但这些部位相对不易触及。然而令人遗憾的是，物质通过皮肤、粘膜及口腔粘膜传递时均受到较大的阻力，其中粘膜及口腔粘膜的阻力稍低。皮肤通常包括两个主要的部分表皮及真皮。表皮形成皮肤的外层部分，其本身又包括许多互不相同的层。表皮的最外层，即角质层，由透明的去核角质化死细胞构成，一般厚度为10-30微米。角质层是导致皮肤具有众所周知的屏障性的最主要原因。例如，正是这一层成为药物或其它分子经皮流入体内以及分析物经皮流至体外的最大屏障。角质层，即皮肤的外角质层，具有复杂的结构排列紧密的角质化细胞，中间被细胞间脂质区分隔。与口腔粘膜或胃粘膜相比，角质层对体内或体外分子的渗透性均差很多。角质层由角质细胞形成，这些角质细胞包括大量的已丧失细胞核而成为角化细胞(corneocyte)的表皮细胞。然后这些死细胞形成角质层，角质层是阻力非常大的不透水膜，能够保护皮肤免受外界物质的侵入，还能阻止流体和溶解态分子的移出。通过脱皮过程中角化细胞的脱落以及角质化过程中新的角化细胞的形成，角质层得以不断更新。形成穿过角质层的微孔(即微孔化)或递送口以改善药物的递送，已成为各类研究的主题，并由此导致了有关该技术的一些专利的授予。Paranjape等人在″A PDMS dermal patch for non-intrusivetransermal glucose sensing″(Sensors and Actuators，2003年5月，195-204)中公开了一种聚二甲基硅氧烷(PDMS)贴片，用以无创伤性控制监测葡萄糖的水平。上述PDMS贴片与微孔化系统相结合，用以打开穿过患者角质层的微孔。通过使用集结在贴片的皮肤接触面的微型加热器烧蚀皮肤组织，从而形成微孔。然后利用上述贴片实现对葡萄糖水平的监测。Tankovich在美国专利US 5,165,418中公开了用一束或多束激光脉冲照射人或动物的皮肤以获得血液样本的方法，所述激光脉冲的能量足以使皮肤组织气化，以在皮肤上形成穿过表皮的洞并切断至少一条血管，使一定量的血液通过该洞排出并使其得以被收集。因此，Tankovich的上述专利并不足以实现角质层的无创伤性穿透或微创穿透，以使药物递送至体内或对体内分析物进行分析。Tankovich等人在美国专利US 5,423,803中公开了利用激光去除人皮肤上的浅层表皮皮肤细胞的美容方法。该方法包括将光吸收性“污染物”涂布于表皮外层，迫使上述污染物的一部分进入角质层的细胞间隙，然后用足够强度的激光脉冲照射受过浸润的皮肤，使污染物吸收的能量总量使其自身爆炸，其爆炸能量足以撕去一部分的表皮皮肤细胞。Tankovich的上述专利进一步教导污染物应当在激光束的波长处有较高的能量吸收，激光束必须是持续时间小于1微秒的脉冲光束，必须迫使污染物进入表皮上层，污染物在吸收激光能量后爆炸，其爆炸能量必须足以撕去表皮细胞。但该专利技术仍然未能公开或提示一种递送药物或收集分析物的方法。Raven等人在WO 92/00106中公开了从身体上有选择性地去除不健康组织的方法，包括向选定的组织施用一种对波长750-860nm的红外线吸收较强的化合物，然后用相应的红外线照射上述区域，所述红外线的能量足以使施用化合物的组织发生热气化，同时又不足以使未施用化合物的组织热气化。该吸收性化合物应当可溶于水或血清，例如靛蓝花青绿、叶绿素、卟啉、含血红素的化合物、或包含多烯结构的化合物，能量水平为50-1000W/cm2或更高。Konig等人在DD 259351中讲述了一种热处理肿瘤组织的方法，包括使在红外和/或近红外光谱区吸光的媒介物沉积于肿瘤组织，然后用适当波长的激光照射受过浸润的组织。吸光性媒介物可包括亚甲蓝、还原型卟啉或其聚集体、及酞青蓝。作为实例的有600-700nm处强吸收的亚甲蓝、以及647和676nm处激发的氪激光。能量水平应至少为200mW/cm2。早期的原型微孔化系统(prototype microporation system)能够成功地在选定的生物膜上、例如在皮肤上制作递送口，以使渗透剂化合物有效递送至受体体内。然而，仍然需要对生物膜上的最优递送口进行量化及更清楚的描述。更具体而言，有必要开发一种稳定测定递送口深度及形态的方法，以最优化微孔化系统在递送治疗活性物质以及从待分析机体内提取分析物中的应用。尽管许多早期原型微孔化系统都能够使渗透剂化合物穿过生物膜递送，然而对许多上述化合物而言，其优选的递送方式仍然是采用中空针头结合注射器、以注射的方式经皮递送。换言之，很大比例的现有渗透剂仍然是采用皮下针头通过皮肤施用于患者，即用上述针头将皮肤刺破，然后递送药物制剂的浓注液(liquid bolus)。因此，仍然需要能够将这类渗透剂物质经皮递送给需要该物质的患者的方法，其中渗透剂通过微孔化系统递送时的体内血清浓度曲线类似于渗透剂通过皮下针头递送时的曲线。
技术实现思路
本专利技术的主题涉及通过动物的生物膜递送渗透剂物质的方法，包括在所述膜上形成至少一个递送口，所述至少一个递送口具有约40至约90微米的平均开口深度。本专利技术的主题还涉及将药物经皮递送至动物的生物膜内的方法，包括形成多个穿过膜的递送口，其中所述递送口具有钟形曲线分布，所述递送口具有约40至约90微米的平均开口深度。本专利技术的主题还涉及评价微孔器(microporator)有效性的方法，包括以下步骤用所述微孔器在哺乳动物的生物膜上形成至少一个递送口，递送渗透剂物质穿过所述至少一个递送口所在的膜区域，测量所述渗透剂物质的稳态血清浓度，测量穿过哺乳动物膜的经表皮水分损失，然后将所述测量结果分别与提供所需结果的已知值作比较。而且，本专利技术的主题还涉及评价微孔器有效性的方法，包括以下步骤用所述微孔器在哺乳动物的生物膜上形成多个递送口，递送渗透剂物质穿过所述至少一个递送口所在的膜区域，测量所述渗透剂物质的稳态血清浓度，测量穿过哺乳动物膜的经表皮水分损失，然后将所述测量结果分别与提供所需结果的已知值作比较，其中所述多个递送口具有钟形曲线分布，所述多个递送口具有约40至约90微米的平均开口深度。附图说明图1显示手动调焦测量平面阵列递送口的深度及80微米分步重复递送口深度的结果。图2显示两名不同的操作员测量一系列递送口深度的测量结果。图3显示用分步重复微孔化系统制作的递送口的深度分布情况。图4为皮下递送胰岛素的血清胰岛素浓度曲线。图5为膜微孔化后经皮递送50IU/ml剂量胰岛素的血清胰岛素浓度曲线。图6为利用不同尺寸的经皮贴片经皮递送50IU/ml剂量胰岛素的血清胰岛素浓度曲线。图7为利用早期原型微孔化系统及第二代微孔化系统微孔化后，经皮递送50IU/ml剂量胰岛素的血清胰岛素浓度曲线。图8为利用不同的经皮贴片递送胰岛素的血清胰岛素浓度曲线。图9为以不同剂量浓度递送胰岛素的血清胰岛素浓度曲线。具体实施例方式需要注意的是，如本说明书及所附权利要求书所使用，除非上下文另外明确声明，“一”本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种通过动物的生物膜递送渗透剂物质的方法，所述方法包括在膜上形成至少一个递送口，所述至少一个递送口具有约４０至约９０微米的平均开口深度。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：A史密斯，JA埃珀斯坦，B梅西尔，Z诺瓦科维克，S麦克雷，
申请(专利权)人：奥尔蒂治疗学公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]