一种稳定的盐酸阿扎司琼注射用药物组合物制造技术

本发明专利技术公开了一种稳定的盐酸阿扎司琼注射用药物组合物，将盐酸阿扎司琼、氯化钠溶于注射用水，加入pH缓冲液、抗氧化剂，并调节pH值至3.8～4.1，充氮气保护并灭菌制成的注射用药用组合物。盐酸阿扎司琼具有对光敏感，高温易降解，水溶液pH值不稳定、易氧化的特点，本发明专利技术选择pH值3.8～4.1为最佳pH值，且在注射液中加入了pH缓冲剂和抗氧化剂，使本产品的稳定性更好，特别是解决了盐酸阿扎司琼注射液采用现有技术产品在进行高温灭菌和贮存过程中出现pH值下降、降解物质检查不合格的问题，使产品质量更高、有效期长；本发明专利技术制备盐酸阿扎司琼注射用药物组合物的方法操作简单、制备方便、成本低、适用于工业化大规模生产。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术属于医药制剂
，具体设及一种稳定的盐酸阿扎司琼注射用药物组 合物。
技术介绍
呕吐是机体的保护性反射，可由多种因素诱发。其中，恶屯、呕吐是肿瘤化疗最常见 不良反应之一，按发生时间可分为预期性、急性和延迟性3大类。人类呕吐化学感受器触发 区(；油61]1〇'6。邱tor trigger zone,CTZ)位于延髓背面级后区（the area postrema，AP)内， 与迷走神经背核邻近，比如顺销刺激后5-HT、P物质等经血液循环至AP区可W刺激CT巧植 呕吐。 盐酸阿扎司琼，化学名为N-( 1-氮杂双环2，2，2辛-8-基)-6-氯-4-甲基-3-氧代-3， 4-二氨-2H-1，4-苯并恶嗦-8-甲酯胺盐酸盐，是一种无色或几乎无色的澄明水溶液，分子 式:Cl?也〇C1N3〇3 ?肥1，适用于细胞毒类药物引起的恶屯、，呕吐和妇科手术及外科手术引起 的恶屯、、呕吐。 国家标准(YBH08912004-2015Z川欠载的盐酸阿扎司琼氯化钢注射液质量标准中， 规定注射液的pH值范围为3.2~5.5，并将盐酸阿扎司琼氯化钢注射液有关物质限定为总杂 质< 1.0%。盐酸阿扎司琼注射液为无色或几乎无色的澄明溶液，由于盐酸阿扎司琼具有对 光敏感、高溫易降解、水溶液抑不稳定、易氧化的特点，导致本品在生产高溫灭菌、运输和胆 存过程中容易出现W下问题:第一，溶液pH值极不稳定，导致pH值检查项不合格。第二，经过 高溫灭菌后产品有关物质检查超过标准规定的1.0%不合格。影响了盐酸阿扎司琼氯化钢 注射液的生产和临床应用，给临床用药和推广带来不便。
技术实现思路
本专利技术的目的在于克服现有技术的缺点，提供一种稳定的盐酸阿扎司琼注射用药 物组合物。 本专利技术的目的通过W下技术方案来实现:一种稳定的盐酸阿扎司琼注射用药物组 合物，将盐酸阿扎司琼、氯化钢溶于注射用水，加入抑缓冲液、抗氧化剂，并调节抑值至3.8 ~4.1，充氮气保护并灭菌制成的注射用药用组合物。 进一步地，所述注射用药物组合物中盐酸阿扎司琼的含量为1~lOOmg/lOOml。[000引进一步地，所述注射用药物组合物中氯化钢的含量为0.9g/100ml。 进一步地，所述抑缓冲剂为憐酸盐、巧樣酸盐、醋酸盐、碳酸盐、酒石酸盐和乳酸盐 中的一种或多种的组合。 进一步地，注射用药物组合物中pH缓冲剂的含量为0.01~500mg/100ml。 进一步地，所述抗氧化剂为亚硫酸氨钢、亚硫酸钢或氨基酸中的一种或多种的组 厶 1=1 O 进一步地，注射用药物组合物中抗氧化剂的含量为0.01~500mg/100ml。 进一步地，所述灭菌为l〇〇°C热压灭菌10~45min、115°C热压灭菌10~45min或121 °(3热压灭菌8~15min中的任意一种方式。 本专利技术的注射用药物组合物为无色或几乎无色的澄明液体。 鉴别：（1)取本品，作为供试品溶液;另取盐酸阿扎司琼为对照品，加水溶解并稀释 制成每1ml中约含20化g的溶液，作为对照品溶液。照薄层色谱法（中国药典2010年版二部附 录VB)试验，量取供试品溶液与对照品溶液各化1，分别点于同一硅胶GF2日4薄层板(GF254-0.5%CMC化-1%化OH)上，W乙酸乙醋-乙醇-氨试液(9:4:4)为展开剂，展开后，惊干，置紫 外灯光（254nm)下检视。供试品溶液所显主斑点的位置和颜色应与对照品溶液的主斑点相 同。 (2)取本品适量，用水稀释制成每1ml中约含盐酸阿扎司琼IOiig的溶液，照紫外-可 见分光光度法（中国药典2010年版二部附录IVA)测定，在220nm与305nm的波长处有最大吸 收，在282nm的波长处有最小吸收。 (3)本品显氯化物的鉴别反应(中国药典2010年版二部附录III)[001引检查:pH值，应为3.2-5.5(中国药典2010年版二部附录VI H)。 颜色:取本品，依法检查（中国药典2010年版二部附录IX A第一法），与黄色1号标 准比色液比较，不得更深。 有关物质：避光操作。取本品适量（约相当于含盐酸阿扎司琼5mg)，置80°C水浴上 蒸干，放冷，加流动相溶解并稀释制成每1ml中含盐酸阿扎司琼50化g的溶液，作为供试品溶 液;精密量取适量，用流动相定量稀释制成每1ml中含盐酸阿扎司琼扣g的溶液，作为对照溶 液。照含量测定项下的色谱条件，取对照溶液20iU注入液相色谱仪，调节检测灵敏度，使主 成分色谱峰的峰高约为满量程的20 %。再精密量取供试品溶液与对照溶液各20iU，分别注 入液相色谱仪，记录色谱图至主成分峰保留时间的2倍。供试品溶液的色谱图中如有杂质 峰，各杂质峰面积的和不得大于对照溶液主峰面积(1.0% )。 重金属:精密量取本品25ml，置水浴蒸干后，依法检查（中国药典2010年版二部附 录VIII H第二法），含重金属不得过千万分之=。 细菌内毒素:取本品，依法检查（中国药典2010年版二部附录XI E)，每1ml中含内 毒素的量应小于0.50抓。 其他:应符合注射剂项下有关的各项规定（中国药典2010年版二部附录I B)。 含量测定:盐酸阿扎司琼照高效液相色谱法（中国药典2010年版二部附录V D)测 定。 色谱条件与系统适用性试验：用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；WO.03%憐酸 二氨钢溶液-甲醇(63:37)(用憐酸调节pH值至3.0±0.1)为流动相;检测波长为330nm。理论 板数按盐酸阿扎司琼峰计算不低于1400。 测定法:避光操作。精密量取本品适量，用流动相定量稀释制成每1ml中约含盐酸 阿扎司琼10化g的溶液，精密量取20iU注入液相色谱仪，记录色谱图；另取盐酸阿扎司琼对 照品适量，精密称定，加流动相溶解并定量稀释制成每1ml中约含10化g的溶液，同法测定。 按外标法W峰面积计算，即得。 氯化钢:精密量取本品IOml，加水30ml，加2 %糊精溶液5ml、2.5 %棚砂溶液2ml与 巧光黄指示剂5-8滴，用硝酸银滴定液(O.lmol/L)滴定。每1ml硝酸银滴定液(O.lmol/L)相 当于5.844mg 的NaCl。 本专利技术具有W下优点：盐酸阿扎司琼具有对光敏感，高溫易降解，水溶液pH值不稳 定、易氧化的特点，本专利技术选择抑值3.8~4.巧最佳抑值，且在注射液中加入了抑缓冲剂和 抗氧化剂，使本产品的稳定性更好，特别是解决了盐酸阿扎司琼注射液采用现有技术产品 在进行高溫灭菌和胆存过程中出现pH值下降、溶液变色、降解物质检查不合格的问题，使产 品质量更高、有效期长;本专利技术制备盐酸阿扎司琼注射用药物组合物的方法操作简单、制备 方便、成本低、适用于工业化大规模生产。【具体实施方式】 下面结合实施例对本专利技术做进一步的描述，本专利技术的保护范围不局限于W下所 述。 实施例1: -种稳定的盐酸阿扎司琼注射用药物组合物，将盐酸阿扎司琼、氯化钢溶于注射 用水，加入抑缓冲液、抗氧化剂，并调节抑值至3.8,充氮气保护并在100°C热压灭菌IOmin制 成的注射用药用组合物。所述注射用药物组合物中盐酸阿扎司琼的含量为Img/lOOml;注射 用药物组合物中氯化钢的含量为0.9g/100ml;抑缓冲剂为醋酸钢，注射用药物组合物中pH 缓冲剂的含量为O.Olmg/lO本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种稳定的盐酸阿扎司琼注射用药物组合物，其特征在于，将盐酸阿扎司琼、氯化钠溶于注射用水，加入pH缓冲液、抗氧化剂，并调节pH值至3.8～4.1，充氮气保护并灭菌制成的注射用药用组合物。

【技术特征摘要】

【专利技术属性】
技术研发人员：陈开军，黄筱萍，王瑾，李杰，姚欣，陈秀梅，刘建庭，
申请(专利权)人：四川升和药业股份有限公司，
类型：发明
国别省市：四川;51