可变性减小的经涂覆的微凸起及其制作方法技术

本发明专利技术提供了减少透皮微凸起传递装置（１０）的涂覆可变性的方法和装置。所述装置具有一个或多个刺穿角质层微凸起（１２），其中每个微凸起具有位于微凸起长度（１）的大约２５％至７５％处的最大宽度（Ｗｍ），其中微凸起具有邻近所述最大宽度的最小宽度。优选地，微凸起具有生物活性剂涂层，其最小从远侧尖端延伸至对应于最大宽度位置的至少大约７５％的距离，最大延伸微凸起长度的至多大约９０％。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】本专利技术的领域本专利技术涉及采用经涂覆的微凸起阵列透皮释放生物活性剂的装置和方法。尤其 是，本专利技术涉及减少涂覆在微凸起上活性剂的量的可变性的装置和方法，由此提高释放量 的恒定性。本专利技术的背景活性剂(或药物)最常见的是通过口服或注射给药。不幸的是，许多活性剂口服时 完全是无效的或者效力显著减弱，这是因为，它们在进入血液前并没有被吸收或者受到不 良影响，由此不能具有需要的活力。另一方面，直接将制剂注射入血液是困难的、不方便的、 痛苦的，以及令人不适的过程，有时会导致患者不耐受，同时在给药过程中应当确保制剂没 有发生改变。作为替代，透皮给药提供了除了皮下注射、静脉输液或口服之外的一种给予生物 活性剂的方法。与口服给药相比，透皮给药避免了消化道的苛刻环境，规避了胃肠道的药物 代谢，减少了首次通过效应，以及避免了消化道酶和肝脏酶导致的可能去活性。本文的词语“透皮”为一专业术语，是指将活性剂(例如核酸或其他治疗剂，例如 药物)通过皮肤释放至局部组织或体循环系统，而不需要割开或刺穿皮肤，例如用外科手 术刀切割或用皮下注射针刺穿皮肤。透皮试剂给药包括通过被动扩散该药以及通过外部能量源给药，所述能量源包括 电(例如离子电渗)和超声(例如超声透入)。尽管大多数试剂将扩散通过角质层和表皮 层，但是扩散通过角质层的速率通常为限制性的步骤。许多化合物为了达到治疗量要求比 单纯被动透皮扩散更高的传递速率。一个常见的增加被动透皮扩散试剂流量的方法涉及预先用皮肤渗透增强剂对皮 肤进行预处理，或者将皮肤渗透增强剂与所述试剂一起给药。当施加至试剂需要透过的体 表时，渗透增强剂增加了透过的试剂流量。然而，这些增加透皮试剂流量的方法的有效性是 有限的，尤其是对于大分子。还研究出了很多技术和系统以机械地穿透或破坏皮肤的最外层，由此产生进入皮 肤的通道，其目的是增加透皮给药的试剂的量。示例为皮肤划痕装置或划痕器，其典型地提 供多个尖头或针，将尖头或针在皮肤上进行刮擦或者在施加区域产生小的切割口。所述试 剂例如疫苗局部涂覆在皮肤上，例如美国专利M87726中公开，或者以湿润的液体形式施 加在划痕器的尖头上，例如美国专利4453拟6、4109655和3136314中所公开。采用微小的刺穿部件以增加透皮试剂给药的其他装置在欧洲专利EP0407063A1， Godshall等的美国专利5879326，Ganderton等的美国专利3814097，Gross等的美国专利 5279544,Lee等的美国专利5250023，Gerstel等的美国专利3964482，Kravitz等的美国专 利 25637，以及 PCT 公开号 W096/37155，W096/37256，W096/17648，W097/03718，W098/11937， W098/00193,W097/48440,W097/48441,W097/48442, W098/00193, W099/64580, W098/28037, W098/29298和W098/29365中公开，所有这些文献通过引用的方式全部结合至本文。这些参 考文献中公开的刺穿部件通常从一薄的、扁平部件垂直延伸，例如垫或片层。所述刺穿部件典型地极其小，某些的大小(即薄刀片的长度和宽度)仅仅为大约25_400μπι，微刀片的厚 度仅仅为大约5-50 μ m。这些小的刺穿/切割部件在角质层上形成相应的小缝/小刀口，从 而增加透皮试剂的传递。所公开的系统通常包括容纳活性剂的存储器和传递系统，所述传递系统将活性剂 从存储器传递经过角质层，例如通过中空尖头或针头。另夕卜，可以在微凸起上涂覆含有活性剂的制剂。示例为美国专利申请 2002/0132054, 2002/0193729, 2002/0177839, 2002/0128599 和 10/045842 中公开的系统， 所述申请通过引用的方式全文结合至此处。经涂覆的微凸起系统不需要单独的物理存储 器，以及不需要研制专门用于存储器的制剂或组合物。然而，上述传递方法中存在的一个挑战是实现涂覆试剂的可重复剂量。尤其是，常 规的涂覆方法在很多情况下可能导致装载在传递装置上的活性剂的量发生变化。例如，根 据所采用的涂覆方法，每个接受涂层的微凸起的总表面积变化很大。因此，涂覆在微凸起装 置上的活性剂的量具有固有的可变性。因此，本专利技术的一个目的是提供采用微凸起装置有利于生物活性剂的透皮传递的 方法和组合物。本专利技术的另一目的是减少涂覆在微凸起上的活性剂的量的变化的装置。本专利技术的另一目的是采用经涂覆的微凸起装置传递更恒定量的生物活性剂的方 法。本专利技术的另一目的是提供减少平均涂覆深度的标准差的装置和方法。本专利技术的简介根据上述目的以及将要提及和以下将变的显而易见的目的，本专利技术的一方面包括 透皮传递装置，其包括具有至少一个刺穿角质层的微凸起的微凸起部件，其中所述微凸起 的长度从远侧尖端延伸至近端，其中微凸起的最大宽度的位置与远侧尖端的距离为微凸起 长度的大约25%至75%，其中微凸起的最小宽度邻近最大宽度。在本专利技术的某些实施方式中，微凸起的最小宽度为最大宽度的大约20%至80%， 更优选为最大宽度的大约30%至70%。在一个实施方式中，最小宽度为对大宽度的大约 50%。在另一实施方式中，微凸起的邻近最小宽度处的水平横截面积为最大宽度处的水平 横截面积的大约30%至70%。在某些实施方式中，微凸起从最小宽度处至近端具有基本恒定的水平横截面积。 或者，微凸起从最小宽度处至近端具有不断增大的水平横截面积。在本专利技术的另一实施方式中，微凸起具有六角形的水平横截面。另外，所述微凸起 可以在远端具有逐渐缩小的厚度。优选地，本专利技术的传递装置进一步包括从远侧尖端涂覆至对应于最大宽度的、距 离远侧尖端大约70%距离的位置处的生物活性剂涂层。在所述实施方式中，涂层可以施 加至从远侧尖端开始测量的微凸起长度的至多大约90%。在本专利技术的一个实施方式中， 涂层包括具有生物活性剂的制剂，所述生物活性剂选自由以下构成的组:ACTH、糊精、血管 紧张素、血管生成素、抗炎性肽、BNP、降钙素、内啡肽、内皮缩血管肽、GLIP、生长激素释放 因子(GRF)、水蛭素、胰岛素、促胰岛素、神经肽Y、PTH、VIP、生长激素释放激素(GHRH)、奥 区肽、垂体激素(例如hGH)、ANF、生长因子、例如生长因子释放因子(GFRF)、bMSH、生长激素抑制素、血小板衍生的生长因子释放因子、人绒毛膜促性腺激素、促红细胞生成素、胰高 血糖素、重组水蛭素、干扰素α、干扰素β、干扰素Y、白介素、粒细胞巨噬细胞集落刺激 因子(GM-CSF)、粒细胞集落刺激因子(G-CSF)、促卵泡激素(卵泡刺激素(FSH)和LH)、链 激酶、组织纤溶酶原激活物、尿激酶、ANF、ANP、ANP清除抑制剂、抗利尿激素拮抗剂、降钙素 基因相关肽(CGRP)、IGF-I、喷替吉肽、蛋白C、蛋白S、胸腺素α _1、血管加压素拮抗剂类似 物、α -MSH、VEGF, ΡΥΥ、磺达肝素、阿地肝素、达肝素、去纤维蛋白多核苷酸、依诺肝素、水蛭 素、那屈肝素、瑞肝素、亭扎肝素、戊聚糖聚硫酸盐、寡核苷酸和寡核苷酸衍生物，例如福米 韦生、阿仑磷酸、氯膦酸、羟乙磷酸、伊班膦酸、英卡膦酸、帕米磷酸本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种透皮传递装置，包括具有至少一个刺穿角质层微凸起的微凸起部件，其中所述微凸起具有从远侧尖端延伸至近端的长度，其中所述微凸起具有最大宽度，其与所述微凸起的所述远侧尖端的距离至少为大约２５％至７５％的微凸起长度，其中所述微凸起邻近最大宽度处具有最小宽度。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：MJN科米尔，M阿梅里，
申请(专利权)人：阿尔扎公司，
类型：发明
国别省市：US[]