甲巯咪唑的制备方法技术

本发明专利技术涉及甲巯咪唑的制备方法，具体地，该方法包括：N-甲基咪唑与正丁基锂以及硫粉在有机溶剂中进行反应，从而制备得到甲巯咪唑。本发明专利技术的制备方法工艺简单、条件温和，操作简便，易于后处理，适合工业化大生产，并且极大地提高了甲巯咪唑的反应收率。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术属于药物合成
，具体涉及一种。
技术介绍
甲巯咪唑(Methimazole)为抗甲状腺药物。适用于各种类型的甲状腺功能亢进症， 尤其适用于:病情较轻，甲状腺轻至中度肿大患者;青少年、儿童及老年患者；甲状腺手术后 复发，又不适于用放射性碘-131治疗者;手术前准备和作为碘-131放疗的辅助治疗。 现有技术中 Guziec 等人(J. Org. Chem. 1994,59,4691-4692)公开了 一种甲巯咪唑 的制备方法，以N-甲基咪唑为原料，与正丁基锂反应，然后再加入硫粉回流反应，最后得到 甲巯咪唑粗品的收率42%。该方法反应条件苛刻，滴加正丁基锂在-78°C，难以工业化放大 生产，并且后处理采用水淬灭调酸后，需要用到氯仿进行萃取。氯仿为二类和易制毒溶剂， 应该限制使用，且氯仿同样是遗传毒性警示结构物质，在药物合成中应避免使用。 因此，现有仍有待改进。
技术实现思路
本专利技术旨在至少在一定程度上解决相关技术中的技术问题之一。本专利技术的目的就 是针对现有技术缺陷，提供一种工艺简单、条件温和，完全适合工业化生产的甲巯咪唑制备 方法。 根据本专利技术的一方面，本专利技术提供了一种制备甲巯咪唑的方法，包括：（1)将N-甲 基咪唑溶解在第一有机溶剂中，以便获得第一反应液，将正丁基锂溶解在第二有机溶剂中， 以便获得第二反应液；（2)于_15°C~0°C下，所述第二反应液滴加至所述第一反应液中，保 温反应0.5~2小时后，加入单质硫，以便获得第三反应液；（3)将所述第三反应液升温回流 反应6~10小时，用冰水浴淬灭反应，加入稀盐酸调节pH为5.0~7.0，以便获得第四反应液； (4)将所述第四反应液进行浓缩，以便获得浓缩后的固体；（5)将所述浓缩后的固体、活性炭 加入至乙酸乙酯中，进行加热溶解，回流搅拌1小时，过滤，以便获得滤液；（6)将所述滤液进 行减压浓缩，以便获得甲巯咪唑。专利技术人经过试验发现，将正丁基锂的滴加温度由-78°C升 高至-15°C~0°C，单质硫加入温度保持与正丁基锂相同，由此可以为N-甲基咪唑与正丁基 锂以及硫粉提供良好的反应环境，进而提高甲巯咪唑的收率，反应收率可由现有技术报导 的得到甲疏味唑粗品收率42%，提尚至本专利技术技术中甲疏味唑经精制后的精制品收率在 79%以上。进一步地，利用本专利技术方法制备得到的甲巯咪唑，其纯度高，均达到了99%以上。 根据本专利技术的一些实施例，所述第一有机溶剂为四氢呋喃。由此，避免了环境不友 好溶剂-氯仿的大量使用。 根据本专利技术的一些实施例，所述第二有机溶剂为正己烷。 根据本专利技术的一些实施例，N-甲基咪唑：正丁基锂：单质硫的摩尔比为1: (1.2~ 1.3): (1.2~1.4)。专利技术人意外地发现，参与反应的N-甲基咪唑与正丁基锂以及硫粉以1: (1.2~1.3): (1.2~1.4)的摩尔比投料，可以使得N-甲基咪唑与正丁基锂以及硫粉在第一 有机溶剂中得到充分反应，进而提高甲巯咪唑的产率。 根据本专利技术的一些实施例，N-甲基咪唑：正丁基锂：单质硫的摩尔比为1:1.25: 1.30。专利技术人意外地发现，参与反应的N-甲基咪唑与正丁基锂以及硫粉的摩尔比为1:1.25: 1.30时，可以使得N-甲基咪唑与正丁基锂以及硫粉在第一有机溶剂中得到充分反应，进而 提尚甲疏味唑的广率。 本专利技术所述制备方法具有以下优势：（1)其后处理简单，省去了繁琐的萃取和洗涤 操作步骤，避免了环境不友好溶剂-氯仿的大量使用，克服了前者难以实现工业化生产的困 难，并取得了有益的效果；（2)工艺简单、条件温和，操作简便，易于后处理，适合工业化大生 产；（3)大大提高了甲巯咪唑的反应收率以及纯度，其将甲巯咪唑的反应收率由现有技术报 导的得到甲巯咪唑粗品收率42% (其精制后收率肯定会低于42%)，提高至本专利技术技术中甲 疏味唑经精制后的精制品收率在79%以上，进一步地，利用本专利技术方法制备得到的甲疏味 唑相对于现有技术，其用气相色谱检测的纯度高。【附图说明】 图1是根据本专利技术实施例1制备得到甲巯咪唑的气相色谱图；图2是根据本专利技术实施例2制备得到甲巯咪唑的气相色谱图； 图3是根据本专利技术实施例3制备得到甲巯咪唑的气相色谱图； 图4是根据本专利技术实施例4制备得到甲巯咪唑的气相色谱图； 图5是根据本专利技术实施例5制备得到甲巯咪唑的气相色谱图；图6是根据本专利技术实施例6制备得到甲巯咪唑的气相色谱图； 图7是根据本专利技术实施例7制备得到甲巯咪唑的气相色谱图；以及 图8是根据本专利技术对比实施例1制备得到甲巯咪唑的气相色谱图。【具体实施方式】 本专利技术具体的制备方法如下： N-甲基咪唑溶解在四氢呋喃中，在-15°c~0°C下滴加正丁基锂-正己烷溶液，然后 保温反应0.5~2小时。然后在该温度下分批加入单质硫，加料完毕后升温回流反应6~10小 时，薄层色谱检测至无原料斑点，然后冰水浴下淬灭反应，加入稀盐酸调节pH为5.0~7.0， 再将反应体系浓缩至干。将浓缩后的固体加入乙酸乙酯和活性炭加热溶解，回流搅拌1小 时，过滤，滤液减压浓缩后得到甲巯咪唑。本专利技术的合成路线如下：我们意外的发现，本专利技术参与反应的N-甲基咪唑与正丁基锂以及硫粉以1: (1.2~ 1.3): (1.2~1.4)的摩尔比投料，当N-甲基咪唑与正丁基锂以及硫粉的摩尔比为1:1.25 : 1.30时，可以使得N-甲基咪唑与正丁基锂以及硫粉在四氢呋喃中得到充分反应，进而提高 甲巯咪唑的产率。 本专利技术人经过试验发现，将正丁基锂的滴加温度由_78°C升高至_15°C~0°C，单质 硫加入温度保持与正丁基锂相同，由此可以为N-甲基咪唑与正丁基锂以及硫粉提供良好的 反应环境，进而提高甲巯咪唑的收率，反应收率可由现有技术报导的得到甲巯咪唑粗品收 率42%，提尚至本专利技术技术中甲疏味唑经精制后的精制品收率在79%以上。而且，本专利技术方 法制备得到的甲巯咪唑，其纯度高，均达到了 99 %以上。 本专利技术所述的制备方法，其后处理简单，省去了繁琐的萃取和洗涤操作步骤，避免 了环境不友好溶剂-氯仿的大量使用，克服了前者难以实现工业化生产的困难，并取得了有 益的效果。本专利技术所述的制备方法，工艺简单、条件温和，操作简便，易于后处理，适合工业 化大生产。而且本专利技术所述的制备方法，大大提高了甲巯咪唑的反应收率，其将甲巯咪唑的 反应收率由现有技术报导的得到甲巯咪唑粗品收率42% (其精制后收率肯定会低于42%)， 提尚至本专利技术技术中甲疏味唑经精制后的精制品收率在79 %以上。而且，本专利技术方法制备 得到的甲巯咪唑相对于现有技术，其用气相色谱检测的纯度高。实施例 下面实施例用于进一步叙述本专利技术，但不作任何限制。 实施例1 将N-甲基咪唑8.21克（IOOmmoL)和80毫升四氢呋喃加入到三口反应瓶中，然后降 温至-15°C滴加正丁基锂-正己烷溶液48毫升（含正丁基锂120mm〇L，2.5m〇L/L)，滴加完后 在-15°C保温反应2小时，然后在此温度下分批加入3.84克（120mmoL)单质硫，加完后缓慢升 至室温搅拌反应10小时。薄层色谱检测至无原料斑点，然后冰水浴下淬灭，加入稀盐酸调节 pH至5.0~5.5,然后将反应体系加压浓缩至干。然后将浓缩后的固体加入乙酸乙酯和活性 炭加热溶解，本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种制备甲巯咪唑的方法，其特征在于：包括：(1)将N‑甲基咪唑溶解在第一有机溶剂中，以便获得第一反应液，将正丁基锂溶解在第二有机溶剂中，以便获得第二反应液；(2)于‑15℃～0℃下，所述第二反应液滴加至所述第一反应液中，保温反应0.5～2小时后，加入单质硫，以便获得第三反应液；(3)将所述第三反应液升温回流反应6～10小时，用冰水浴淬灭反应，加入稀盐酸调节pH为5.0～7.0，以便获得第四反应液；(4)将所述第四反应液进行浓缩，以便获得浓缩后的固体；(5)将所述浓缩后的固体、活性炭加入至乙酸乙酯中，进行加热溶解，回流搅拌1小时，过滤，以便获得滤液；(6)将所述滤液进行减压浓缩，以便获得甲巯咪唑。

【技术特征摘要】

【专利技术属性】
技术研发人员：周小顺，童国富，牟东升，李进，赵志雄，
申请(专利权)人：武汉科福新药有限责任公司，
类型：发明
国别省市：湖北;42