mimecan在评价心力衰竭中的用途制造技术

本发明专利技术涉及一种体外评估心力衰竭的方法，所述方法包括以下步骤：测量样品中标记mimecan的浓度，任选测量样品中一种或多种其它选自利钠肽标记、心肌肌钙蛋白标记和炎症标记的心力衰竭标记的浓度，并通过将测定的mimecan浓度和任选测定的所述一种或多种其它标记浓度与在对照人群确定的所述一种或多种标记的浓度进行比较来评估心力衰竭。还公开了mimecan作为标记蛋白用于评估心力衰竭的用途，包括mimecan的标记组合和用于测量mimecan的试剂盒。

【技术实现步骤摘要】
mimecan在评价心力衰竭中的用途本申请是国际申请日为2010年7月23日、国际申请号为PCT/EP2010/004521、进入国家阶段的申请号为201080029136.5、专利技术名称为“mimecan在评价心力衰竭中的用途”的PCT申请的分案申请。
本专利技术涉及一种评估个体心力衰竭的方法，该方法包括以下步骤：a)测量从个体获得的样品中标记mimecan的浓度，b)任选测量样品中一种或多种其它心力衰竭标记的浓度，并通过将步骤(a)中测定的浓度以及任选的在步骤(b)中测定的浓度与对照样品确立的所述一种或多种标记的浓度进行比较，来评估心力衰竭。还公开了mimecan作为标记蛋白评估心力衰竭的用途，包括mimecan的标记组合，以及用于测量mimecan的试剂盒。
技术介绍
心力衰竭(HF)是危害大众健康的一个重要问题，并且日趋严重。例如，在美国，大约5百万患者患有HF，并且每年超过550000名患者被首次诊断为HF(载于：AmericanHeartAssociation,HeartDiseaseandStrokeStatistics:2008Update,Dallas,Texas,AmericanHeartAssociation(2008))。同样，美国统计数据表明，对于每年1200万至1500万个诊所就诊次数和650万个住院日而言，HF是主要原因。从1990年至1999年，每年以HF作为主要诊断结论住院治疗的患者数量从大约81万增长至超过100万，以HF作为主要或次要诊断结论的人数从240万增至360万。在2001年，接近53000名患者死于HF作为主因的疾病。心力衰竭主要是老年人的病症，因此，人们普遍认为“人口老龄化”也促使HF发病率增加。在年龄大于65岁的人群中，HF的发病率接近10‰。仅仅在美国，2005年由HF引起的直接和间接损失总共估计约为$279亿，并且每年在治疗HF的药物上花费大约为$29亿(参照上述引用的AHA-统计数据)。心力衰竭心力衰竭的特征是心脏泵出身体所需血液量的能力丧失。衰竭并不意味着心脏停止泵送，而是指不能有效地泵出血液。NYHA[纽约心脏协会(NewYorkHeartAssociation)]和ACC/AHA[美国心脏病学协会/美国心脏协会(AmericanAssociationofCardiology/AmericanHeartAssociation)]都建立了HF的功能分类以评价该疾病的进程。NYHA分类方案有四级疾病状态：1级为在任何行为程度下均无症状，2级为在重体力行为下有症状，而III级和IV级分别在轻度行为和无行为下有症状。在四阶段的ACC/AHA方案中，阶段A为无症状但有发展为HF的危险。阶段B有心脏功能紊乱的证据而无症状。在阶段C中，有心脏功能紊乱的证据并伴有症状。在阶段D中，患者尽管受到最大程度的治疗但仍有症状。HF的病原学在医学上，必须将心力衰竭(HF)理解为一种复合型疾病。它可能由触发事件而引起，比如心肌梗死(心脏病发作)，或者是其它病因的后续，比如高血压、糖尿病或心脏畸形(例如心瓣膜病)。心肌梗死或其它的HF病因会导致心脏泵送能力的初始减退，例如因为损伤心肌。由于一种或多种代偿机制的激活，可能不会感觉不到这种泵送能力的减退。但是，已经发现HF的进展与患者的血液动力状态无关。因此，由疾病所引起的损害性变化已经出现发展，而患者甚至仍无症状。事实上，在HF早期阶段维持正常心血管功能的代偿机制，实际上可能最终促进了疾病的进展，例如因为对心脏及其功能施加有害作用从而维持足够水平的血流循环。HF出现的一些更重要的病理生理变化有(i)下丘脑-垂体-肾上腺轴的活化，(ii)全身性内皮功能紊乱和(iii)心肌重塑。(i)专门针对拮抗下丘脑-垂体-肾上腺轴活化的治疗包括β-肾上腺素能阻滞剂(B-阻滞剂)、血管紧张素转化酶(ACE)抑制剂、某些钙通道阻滞剂、硝酸盐和内皮素-1阻滞剂。钙通道阻滞剂和硝酸盐虽然产生临床改善，却没有明确显示出能延长生存期，而B-阻滞剂和ACE抑制剂已经表现出明显延长寿命，醛甾酮拮抗药也是如此。使用内皮素-1阻滞剂的实验研究已展示出有益效果。(ii)全身性内皮功能紊乱是HF的一种公知特征，在左心室功能紊乱体征出现时会明显表现。内皮功能紊乱对于心肌微循环与心脏肌细胞的密切关系十分重要。该证据表明微血管功能紊乱明显促发肌细胞功能紊乱，并且导致进行性心肌衰竭的形态学变化。依据潜在的病理生理学，有证据表明内皮功能紊乱可能由NO的相对缺乏所引起，而NO的相对缺乏可以归结为NADH依赖性氧化酶引起的血管O2生成增加和随后的NO过度清除。潜在的提高O2生成的作用因素包括升高的交感紧张性、去甲肾上腺素、血管紧张素II、内皮素-1和TNF-α。此外，相对于TNF-α水平，一种关键的抗炎细胞因子IL-10的水平过低。现在，人们认为，TNF-α与相关的促炎细胞因子(包括IL-6和可溶性TNF-α受体)的水平升高，通过引起心肌收缩性降低、双心室膨大和血压过低而在HF的发展中起着重要作用，并且可能涉及内皮细胞活化和功能紊乱。人们还认为TNF-α可能在严重HF患者中发生肌肉消瘦的这种至今仍无法解释的现象中起作用。对少数患者使用可溶性TNF受体疗法的初步研究已显示了对于NYHA功能分类及患者健康状况(依据对生活质量指数的测量)的改善。(iii)心肌重塑是一个复杂过程，其伴随着从无症状向有症状的心力衰竭转变，并可被描述成心肌内的一系列适应性改变，例如心室形状、质量和体积的改变(Piano,M.R.等人,J.Cardiovasc.Nurs.14(2000)1-23；Molkentin,J.D.,Ann.Rev.Physiol.63(2001)391-426)。心肌重塑的主要内容是肌细胞生物学的改变，如肌细胞肥大，因为坏死或凋亡而引起的肌细胞损失，胞外基质的改变和左心室腔的几何学改变。还不清楚心肌重塑是否只是受到长期神经激素刺激产生的毒性效应数年之后发生的终末器官效应，或者心肌重塑是否独立地促使心力衰竭进展。迄今为止的证据提示，适当的治疗可以减缓或停止心肌重塑的进展。标记和疾病状态如上所述，肌细胞肥大可能代表发展至HF的最初步骤之一。肌细胞肥大的特征为某些编码收缩蛋白(如p-肌球蛋白重链和肌钙蛋白T(TnT))的基因和一些非收缩蛋白(如A型和B型利钠肽)的表达升高，细胞体积增加和细胞骨架变化(Piano,M.R.等人,J.Cardiovasc.Nurs.14(2000)1-23；Molkentin,J.D.,Ann.Rev.Physiol.63(2001)391-426)。对人类和动物心力衰竭模型的研究表明，在心力衰竭的后期，肌细胞功能降低。现已表明，导致肌细胞功能紊乱的机制涉及钙处理网络、肌丝和细胞支架的改变(deTombe,P.P.,Cardiovasc.Res.37(1998)367-380)。例如，在心力衰竭的人类和动物模型中，肌浆网钙-ATP酶的酶活性降低，而肌膜Na+/Ca2+交换器的mRNA水平和蛋白水平都得以提高。而且，在心力衰竭的人类和动物模型中都具有TnT的同种型转换、肌钙蛋白I(TnI)磷酸化减少、肌纤维肌动球蛋白ATP酶活性降低和微管形成增本文档来自技高网...

【技术保护点】
特异性测量mimecan所需要的试剂在制备用于评估个体心力衰竭的试剂盒中的用途，其中所述试剂盒还包括任选的特异性测量一种或多种选自利尿钠肽标记、心肌肌钙蛋白标记以及炎症标记的其它心力衰竭标记所需要的试剂，和其中在体液样品中测量的mimecan增加的浓度指示心力衰竭。

【技术特征摘要】
2009.07.27 EP 09009666.01.特异性测量mimecan所需要的试剂在制备用于评估个体心力衰竭的试剂盒中的用途，其中所述试剂盒还包括任选的特异性测量一种或多种选自利尿钠肽标记、心肌肌钙蛋白标记以及炎症标记的其它心力衰竭标记所需要的试剂，和其中在体液样品中测量的mimecan增加的浓度指示心力衰竭，所述样品选自血清、血浆以及全血...

【专利技术属性】
技术研发人员：D布洛克，S阿拉布，G黑斯，H许迪希，P刘，UH魏因许斯特伦，
申请(专利权)人：霍夫曼拉罗奇有限公司，多伦多大学董事局，
类型：发明
国别省市：瑞士;CH