包含杂芳族环‑苄基‑酰胺‑环核心的自分泌运动因子抑制剂制造技术

本发明专利技术涉及作为自分泌运动因子抑制剂的新化合物、它们的制备方法、含有它们的药物组合物和药剂以及它们在受自分泌运动因子介导的疾病和障碍中的用途。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】包含杂芳族环-苄基-酰胺-环核心的自分泌运动因子抑制剂
本专利技术涉及作为自分泌运动因子(autotaxin)抑制剂的新化合物、它们的制备方法、含有它们的药物组合物和药剂以及它们在受自分泌运动因子介导的疾病和障碍中的用途。
技术介绍
自分泌运动因子(ATX)，还称为外核苷酸焦磷酸酶/磷酸二酯酶(ENPP2)，是已知具有溶血磷脂酶D活性的分泌的胞外酶(Umezu-Goto等人,2002)，其负责通过溶血磷脂酰胆碱(LPC)的水解产生生物活性脂质介体溶血磷脂酸(LPA)(Tokumura等人,2002)。LPA高度牵涉在病理生理学疾病的发病机制中，包括癌症(Liu等人,2009；Mill&Moolenaar,2003)、神经性疼痛(Inoue等人,2004)和纤维化(Tager等人,2008)。产生LPA后，脂质与存在7种已知同工型的特异性G蛋白偶联受体结合(Noguchi等人,2009)。LPA激活多信号传导途径(Mill&Moolenaar,2003)，包括细胞迁移(vanDijk等人,1998)、增殖和存活(Brindley,2004)。其它细胞应答包括平滑肌收缩、细胞凋亡和血小板聚集(Tigyi&Parrill,2003)。在从人A2058黑素瘤细胞中分离后，ATX最初被鉴定为细胞游动性刺激因子(Stracke等人,1992)。随后对酶的工作由于其在多种癌症类型、包括乳癌和肾癌(Stassar等人,2001)、霍奇金淋巴瘤(Baumforth等人,2005)、滤泡型淋巴瘤(Masuda等人,2008)以及肺和肾脏纤维化(Hama等人,2004)中的异常表达而聚焦于其作为游动性因子的作用。在发现其后10年，ATX被表征为分泌的溶血磷脂酶(lysoPLD)(Tokumura等人,2002；Gesta等人,2002)。自此以后，ATX基因敲除小鼠已经证明，ATX-LPA信号传导轴在心血管和神经系统的胚胎发育期间起重要作用(Tanaka等人,2006；vanMeeteren等人,2006)，导致早期的胚胎致死率(Bachner等人,1999)。ATX属于通过基因ENPP编码的称为核苷酸焦磷酸酶/磷酸二酯酶(NPP)的蛋白质家族。该家族由7种在脊椎动物内保守的结构相关的酶(ENPP1-7)组成，它们按照其发现进行编号。最初通过它们体外水解各种核苷酸和核苷酸衍生物的焦磷酸酯或磷酸二酯键的能力对它们进行定义(Stefan等人,1999；Goding等人,1998；Gijsber等人,2001)，虽然ENPP2和磷酸胆碱酯(ENPP6&7)对其它细胞外非核苷酸分子具有特异性活性。在该家族中，ENPP2(ATX)是独特的，因为它是唯一的分泌蛋白质，而其它ENPP成员是跨膜蛋白质(Stefan等人,2005)。因此，需要ATX的强效抑制剂。WO2004/009588(Pfizer)涉及用作CCR1拮抗剂的双环哌啶化合物。WO2006/066948(Schering)涉及用作CCR1拮抗剂的哌啶衍生物。WO2005/079769(Schering)涉及用作CCR1拮抗剂的哌嗪衍生物。WO2004/037796(Novartis)涉及用作CCR1拮抗剂的1-(4-苄基哌嗪-1-基)-3-苯基丙烯酮衍生物。WO1998/56771(Schering)涉及用作趋化因子拮抗剂的N-苄基哌嗪衍生物。专利技术概述在第一方面，本专利技术涉及式(I)化合物或其可药用盐，其中A选自R1选自H和C1-4烷基；R1a是C1-4烷基；R2是卤素、-CF3、-CF2H、-OCF3、-OCF2H、-OCH3、-CH3或CN，且R3、R4和R5是H；或R3是卤素且R2、R4和R5是H；或R4是卤素且R2、R3和R5是H；或R2是卤素、-CF3、-CF2H、-OCF3、-OCF2H、-OCH3、-CH3或CN，R3是卤素，且R4和R5是H；Y选自-CH＝CH-、-CH2-CH2-、-O-CH2-、-CH2-O-、-C(CH3)＝CH-和-C＝C(CH3)-；B是4至8元含氮杂环或桥连4至8元含氮杂环系统，所述4至8元含氮杂环或桥连4至8元含氮杂环系统是未取代的或被1-3个独立地选自Q的取代基取代；Q选自(i)-(CRBaRBb)n-5或6元杂芳基或-(CRBaRBb)n1-O-(CRBaRBb)n-5或6元杂芳基，所述杂芳基是未取代的或被1-3个独立地选自X的取代基取代；(ii)-(CRBaRBb)n-苯基或-(CRBaRBb)n1-O-(CRBaRBb)n-苯基，所述苯基是未取代的或被1-3个独立地选自X的取代基取代；(iii)-(CRBaRBb)n-9至10元稠合双环系统或-(CRBaRBb)n1-O-(CRBaRBb)n-9至10元稠合双环系统，所述9至10元稠合双环系统是未取代的或被1-3个独立地选自X的取代基取代；(iv)-(CRBaRBb)n-5或6元杂环基或-(CRBaRBb)n1-O-(CRBaRBb)n-5或6元杂环基，所述杂环基是未取代的或被1-3个独立地选自X的取代基取代；(v)C1-4烷基；(vi)C1-4烷氧基；(vii)C1-4烷氧基C1-4烷基；(viii)C1-4卤代烷基；(ix)羟基C1-4烷基；(x)-(CRBaRBb)nC3-6环烷基；(xi)-(CRBaRBb)n-C(＝O)RBc或-(CRBaRBb)n1-O-(CRBaRBb)n-C(＝O)RBc；(xii)-(CRBaRBb)n-C(＝O)ORBe或-(CRBaRBb)n1-O-(CRBaRBb)n-C(＝O)ORBe；(xiii)-(CRBaRBb)nNRBd-C(＝O)RBc或-(CRBaRBb)n1-O-(CRBaRBb)n-NRBd-C(＝O)RBc；(xiv)-(CRBaRBb)nNRBd-C(＝O)ORBc或-(CRBaRBb)n1-O-(CRBaRBb)n-NRBd-C(＝O)ORBc；(xv)-(CRBaRBb)n-C(＝O)NRBcRBd或-(CRBaRBb)n1-O-(CRBaRBb)n-C(＝O)NRBcRBd；(xvi)-(CRBaRBb)n-NRBdRBe或-(CRBaRBb)n1-O-(CRBaRBb)n-NRBdRBe；(xvii)-(CRBaRBb)n-NRBd-S(O)2-RBf；(xviii)-(CRBaRBb)n-S(O)2-NRBdRBe或-(CRBaRBb)n1-O-(CRBaRBb)n-S(O)2-NRBdRBe；(xix)-(CRBaRBb)n-S(O)2-RBf；(xx)卤素；(xxi)OH；(xxii)氧代基；和(xxiii)CN；RBa、RBb、RXa、RXb独立地选自H、OH、C1-4烷基和C1-4烷氧基；RBc、RBe和RBf独立地选自H、C1-4烷基、-(CRBaRBb)n1-C3-6环烷基、-(CRBaRBb)n1-C3-6环烯基、羟基C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C1-4烷氧基C1-4烷基、OH、-(CRBaRBb)n1-5或6元杂芳基、-(CRBaRBb)n1-苯基和-(CRBaRBb)n1-5或6元杂环基，其中C3-6环烷基、杂芳基、苯基和杂环基是未取本文档来自技高网...

【技术保护点】
式(I)化合物或其可药用盐其中A选自R1选自H和C1‑4烷基；R1a是C1‑4烷基；R2是卤素、‑CF3、‑CF2H、‑OCF3、‑OCF2H、‑OCH3、‑CH3或CN，且R3、R4和R5是H；或R3是卤素且R2、R4和R5是H；或R4是卤素且R2、R3和R5是H；或R2是卤素、‑CF3、‑CF2H、‑OCF3、‑OCF2H、‑OCH3、‑CH3或CN，R3是卤素，且R4和R5是H；Y选自‑CH＝CH‑、‑CH2‑CH2‑、‑O‑CH2‑、‑CH2‑O‑、‑C(CH3)＝CH‑和‑C＝C(CH3)‑；B是4至8元含氮杂环或桥连4至8元含氮杂环系统，所述4至8元含氮杂环或桥连4至8元含氮杂环系统是未取代的或被1‑3个独立地选自Q的取代基取代；Q选自(i)‑(CRBaRBb)n‑5或6元杂芳基或‑(CRBaRBb)n1‑O‑(CRBaRBb)n‑5或6元杂芳基，所述杂芳基是未取代的或被1‑3个独立地选自X的取代基取代；(ii)‑(CRBaRBb)n‑苯基或‑(CRBaRBb)n1‑O‑(CRBaRBb)n‑苯基，所述苯基是未取代的或被1‑3个独立地选自X的取代基取代；(iii)‑(CRBaRBb)n‑9至10元稠合双环系统或‑(CRBaRBb)n1‑O‑(CRBaRBb)n‑9至10元稠合双环系统，所述9至10元稠合双环系统是未取代的或被1‑3个独立地选自X的取代基取代；(iv)‑(CRBaRBb)n‑5或6元杂环基或‑(CRBaRBb)n1‑O‑(CRBaRBb)n‑5或6元杂环基，所述杂环基是未取代的或被1‑3个独立地选自X的取代基取代；(v)C1‑4烷基；(vi)C1‑4烷氧基；(vii)C1‑4烷氧基C1‑4烷基；(viii)C1‑4卤代烷基；(ix)羟基C1‑4烷基；(x)‑(CRBaRBb)nC3‑6环烷基；(xi)‑(CRBaRBb)n‑C(＝O)RBc或‑(CRBaRBb)n1‑O‑(CRBaRBb)n‑C(＝O)RBc；(xii)‑(CRBaRBb)n‑C(＝O)ORBe或‑(CRBaRBb)n1‑O‑(CRBaRBb)n‑C(＝O)ORBe；(xiii)‑(CRBaRBb)nNRBd‑C(＝O)RBc或‑(CRBaRBb)n1‑O‑(CRBaRBb)n‑NRBd‑C(＝O)RBc；(xiv)‑(CRBaRBb)nNRBd‑C(＝O)ORBc或‑(CRBaRBb)n1‑O‑(CRBaRBb)n‑NRBd‑C(＝O)ORBc；(xv)‑(CRBaRBb)n‑C(＝O)NRBcRBd或‑(CRBaRBb)n1‑O‑(CRBaRBb)n‑C(＝O)NRBcRBd；(xvi)‑(CRBaRBb)n‑NRBdRBe或‑(CRBaRBb)n1‑O‑(CRBaRBb)n‑NRBdRBe；(xvii)‑(CRBaRBb)n‑NRBd‑S(O)2‑RBf；(xviii)‑(CRBaRBb)n‑S(O)2‑NRBdRBe或‑(CRBaRBb)n1‑O‑(CRBaRBb)n‑S(O)2‑NRBdRBe；(xix)‑(CRBaRBb)n‑S(O)2‑RBf；(xx)卤素；(xxi)OH；(xxii)氧代基；和(xxiii)CN；RBa、RBb、RXa、RXb独立地选自H、OH、C1‑4烷基和C1‑4烷氧基；RBc、RBe和RBf独立地选自H、C1‑4烷基、‑(CRBaRBb)n1‑C3‑6环烷基、‑(CRBaRBb)n1‑C3‑6环烯基、羟基C1‑4烷基、C1‑4卤代烷基、C1‑4烷氧基C1‑4烷基、OH、‑(CRBaRBb)n1‑5或6元杂芳基、‑(CRBaRBb)n1‑苯基和‑(CRBaRBb)n1‑5或6元杂环基，其中C3‑6环烷基、杂芳基、苯基和杂环基是未取代的或被1‑3个选自X的取代基取代；RBd选自H和C1‑4烷基；或RBc和RBd或RBd和RBe与它们所连接的氮原子一起形成5至6元杂环基，所述杂环基是未取代的或被1‑3个选自X的取代基取代；X独立地选自C1‑4烷基、C1‑4烷氧基、C1‑4卤代烷基、羟基C1‑4烷基、C1‑4烷氧基C1‑4烷基、‑(CRXaRXb)q‑C3‑6环烷基、‑(CRBaRBb)n1‑C3‑6环烯基、卤素、CN、‑(CRXaRXb)q‑5或6元杂环基、‑(CRXaRXb)q‑5或6元杂芳基、‑(CRXaRXb)q‑苯基、氧代基、OH、‑(CRXaRXb)q‑C(＝O)RXc、‑(CRXaRXb)q‑C(＝O)ORXc、‑(CRXaRXb)q‑NRXdRXe和‑(CRXaRXb)q‑C(＝O)NRXdRXe；其中C3‑6环烷基、杂芳基、苯基和杂环基是未取代的或被1‑3个独立地选自如下的取代基取代：C1‑4烷基、C1‑4烷氧基、‑(CRXaRXb)q‑C3‑6环烷基、羟基C1‑4烷基、C1‑4卤代烷基...

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2013.07.18 EP 13177061.21.式(I)化合物或其可药用盐其中A选自R1选自H和C1-4烷基；R1a是C1-4烷基；R2是卤素、-CF3、-CF2H、-OCF3、-OCF2H、-OCH3、-CH3或CN，且R3、R4和R5是H；或R3是卤素且R2、R4和R5是H；或R4是卤素且R2、R3和R5是H；或R2是卤素、-CF3、-CF2H、-OCF3、-OCF2H、-OCH3、-CH3或CN，R3是卤素，且R4和R5是H；Y选自-CH＝CH-、-CH2-CH2-、-O-CH2-、-CH2-O-、-C(CH3)＝CH-和-C＝C(CH3)-；B是4至8元含氮杂环或桥连4至8元含氮杂环系统，所述4至8元含氮杂环或桥连4至8元含氮杂环系统是未取代的或被1-3个独立地选自Q的取代基取代；Q选自(i)-(CRBaRBb)n-5或6元杂芳基或-(CRBaRBb)n1-O-(CRBaRBb)n-5或6元杂芳基，所述杂芳基是未取代的或被1-3个独立地选自X的取代基取代；(ii)-(CRBaRBb)n-苯基或-(CRBaRBb)n1-O-(CRBaRBb)n-苯基，所述苯基是未取代的或被1-3个独立地选自X的取代基取代；(iii)-(CRBaRBb)n-9至10元稠合双环系统或-(CRBaRBb)n1-O-(CRBaRBb)n-9至10元稠合双环系统，所述9至10元稠合双环系统是未取代的或被1-3个独立地选自X的取代基取代；(iv)-(CRBaRBb)n-5或6元杂环基或-(CRBaRBb)n1-O-(CRBaRBb)n-5或6元杂环基，所述杂环基是未取代的或被1-3个独立地选自X的取代基取代；(v)C1-4烷基；(vi)C1-4烷氧基；(vii)C1-4烷氧基C1-4烷基；(viii)C1-4卤代烷基；(ix)羟基C1-4烷基；(x)-(CRBaRBb)nC3-6环烷基；(xi)-(CRBaRBb)n-C(＝O)RBc或-(CRBaRBb)n1-O-(CRBaRBb)n-C(＝O)RBc；(xii)-(CRBaRBb)n-C(＝O)ORBe或-(CRBaRBb)n1-O-(CRBaRBb)n-C(＝O)ORBe；(xiii)-(CRBaRBb)nNRBd-C(＝O)RBc或-(CRBaRBb)n1-O-(CRBaRBb)n-NRBd-C(＝O)RBc；(xiv)-(CRBaRBb)nNRBd-C(＝O)ORBc或-(CRBaRBb)n1-O-(CRBaRBb)n-NRBd-C(＝O)ORBc；(xv)-(CRBaRBb)n-C(＝O)NRBcRBd或-(CRBaRBb)n1-O-(CRBaRBb)n-C(＝O)NRBcRBd；(xvi)-(CRBaRBb)n-NRBdRBe或-(CRBaRBb)n1-O-(CRBaRBb)n-NRBdRBe；(xvii)-(CRBaRBb)n-NRBd-S(O)2-RBf；(xviii)-(CRBaRBb)n-S(O)2-NRBdRBe或-(CRBaRBb)n1-O-(CRBaRBb)n-S(O)2-NRBdRBe；(xix)-(CRBaRBb)n-S(O)2-RBf；(xx)卤素；(xxi)OH；(xxii)氧代基；和(xxiii)CN；RBa、RBb、RXa、RXb独立地选自H、OH、C1-4烷基和C1-4烷氧基；RBc、RBe和RBf独立地选自H、C1-4烷基、-(CRBaRBb)n1-C3-6环烷基、-(CRBaRBb)n1-C3-6环烯基、羟基C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C1-4烷氧基C1-4烷基、OH、-(CRBaRBb)n1-5或6元杂芳基、-(CRBaRBb)n1-苯基和-(CRBaRBb)n1-5或6元杂环基，其中C3-6环烷基、杂芳基、苯基和杂环基是未取代的或被1-3个选自X的取代基取代；RBd选自H和C1-4烷基；或RBc和RBd或RBd和RBe与它们所连接的氮原子一起形成5至6元杂环基，所述杂环基是未取代的或被1-3个选自X的取代基取代；X独立地选自C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷基、羟基C1-4烷基、C1-4烷氧基C1-4烷基、-(CRXaRXb)q-C3-6环烷基、-(CRBaRBb)n1-C3-6环烯基、卤素、CN、-(CRXaRXb)q-5或6元杂环基、-(CRXaRXb)q-5或6元杂芳基、-(CRXaRXb)q-苯基、氧代基、OH、-(CRXaRXb)q-C(＝O)RXc、-(CRXaRXb)q-C(＝O)ORXc、-(CRXaRXb)q-NRXdRXe和-(CRXaRXb)q-C(＝O)NRXdRXe；其中C3-6环烷基、杂芳基、苯基和杂环基是未取代的或被1-3个独立地选自如下的取代基取代：C1-4烷基、C1-4烷氧基、-(CRXaRXb)q-C3-6环烷基、羟基C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C1-4烷氧基C1-4烷基、卤素和OH；RXc、RXd和RXe独立地选自H、C1-4烷基、-(CRXaRXb)q1-C3-6环烷基、羟基C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C1-4烷氧基C1-4烷基、OH-(CRXaRXb)q1-5或6元杂环基和-(CRXaRXb)q1-5或6元杂芳基；其中C3-6环烷基、杂环基和杂芳基是未取代的或被1-3个独立地选自如下的取代基取代：C1-4烷基、C1-4烷氧基、-(CRXaRXb)q1-C3-6环烷基、C1-4卤代烷基、羟基C1-4烷基、C1-4烷氧基C1-4烷基、卤素和OH；或RXd和RXe与它们所连接的氮原子一起形成5至6元杂环基，所述杂环基是未取代的或被1-3个选自如下的取代基取代：C1-4烷基、C1-4烷氧基、-(CRXaRXb)q1-C3-6环烷基、羟基C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C1-4烷氧基C1-4烷基、卤素和OH；n和n1独立地选自0、1、2、3、4和5；q和q1独立地选自0、1和2；条件是，所述化合物不是2-[4-氯-2-(1H-四唑-5-基甲基)-苯氧基]-1-[(顺式)-3-(4-氟-苯氧基)-8-氮杂-双环[3.2.1]辛烷-8-基]-乙酮。2.根据权利要求1的化合物或其可药用盐，其中A选自R1选自H和C1-4烷基；R1a是C1-4烷基；R2是卤素、-CF3、-CF2H、-OCF3、-OCF2H、-OCH3、-CH3或CN，且R3、R4和R5是H；或R3是卤素且R2、R4和R5是H；或R4是卤素且R2、R3和R5是H；或R2是卤素、-CF3、-CF2H、-OCF3、-OCF2H、-OCH3、-CH3或CN，R3是卤素，且R4和R5是H；Y选自-CH＝CH-、-CH2-CH2-、-O-CH2-、-CH2-O-、-C(CH3)＝CH-和-C＝C(CH3)-；B选自(1)其中(1.1)RB11、RB12、RB13和RB14是H；RB15选自Q1；和RB16选自H、OH、C1-4烷基和C1-4烷氧基；或(1.2)RB12、RB13、RB14、RB15和RB16是H；和RB11选自Q1；或(1.3)RB11、RB13、RB14、RB15和RB16是H；和RB12选自Q1；或(1.4)RB12、RB13、RB14、RB16是H；RB11选自C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷氧基C1-4烷基、C1-4卤代烷基、羟基C1-4烷基和卤素；和RB15选自Q1；Q1选自(i)-(CRBaRBb)n-5或6元杂芳基或-O-(CRBaRBb)n-5或6元杂芳基，所述杂芳基是未取代的或被1-3个独立地选自X的取代基取代；(ii)-(CRBaRBb)n-苯基或-O-(CRBaRBb)n-苯基，所述苯基是未取代的或被1-3个独立地选自X的取代基取代；(iii)-(CRBaRBb)n-9至10元稠合双环系统或-O-(CRBaRBb)n-9至10元稠合双环系统，所述9至10元稠合双环系统是未取代的或被1-3个独立地选自X的取代基取代；(iv)-(CRBaRBb)n-5或6元杂环基或-O-(CRBaRBb)n-5或6元杂环基，所述杂环基是未取代的或被1-3个独立地选自X的取代基取代；(v)C1-4卤代烷基；(vi)-(CRBaRBb)n-C(＝O)ORBc或-O-(CRBaRBb)nC(＝O)ORBc；(vii)-(CRBaRBb)nNRBd-C(＝O)RBc或-O-(CRBaRBb)nNRBd-C(＝O)RBc；(viii)-(CRBaRBb)n-C(＝O)NRBdRBc或-O-(CRBaRBb)n-C(＝O)NRBdRBc；和(ix)卤素；(2)其中(2.1)RB21、RB22、RB23和RB24是H；和RB25选自Q2；或(2.2)RB22、RB23、RB24、RB25是H；和RB21选自Q2；或(2.3)RB21、RB23、RB24、RB25是H；和RB22选自Q2；或(2.4)RB22、RB23和RB24是H；RB21选自C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷氧基C1-4烷基、C1-4卤代烷基、羟基C1-4烷基和卤素；和RB25选自Q2；Q2选自(i)-(CRBaRBb)n-5或6元杂芳基或-O-(CRBaRBb)n-5或6元杂芳基，所述杂芳基是未取代的或被1-3个独立地选自X的取代基取代；(ii)C1-4卤代烷基；(iii)-(CRBaRBb)n-C(＝O)ORBc或-O-(CRBaRBb)nC(＝O)ORBc；(iv)-(CRBaRBb)nNRBd-C(＝O)RBc或-O-(CRBaRBb)nNRBd-C(＝O)RBc；(v)-(CRBaRBb)n-C(＝O)NRBdRBc或-O-(CRBaRBb)n-C(＝O)NRBdRBc；和(vi)卤素；RBa、RBb、RXa、RXb独立地选自H、OH、C1-4烷基和C1-4烷氧基；RBc、RBe和RBf独立地选自H、C1-4烷基、-(CRBaRBb)n1-C3-6环烷基、-(CRBaRBb)n1-C3-6环烯基、羟基C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C1-4烷氧基C1-4烷基、OH、-(CRBaRBb)n1-5或6元杂芳基、-(CRBaRBb)n1-苯基和-(CRBaRBb)n1-5或6元杂环基，其中C3-6环烷基、杂芳基、苯基和杂环基是未取代的或被1-3个选自X的取代基取代；RBd选自H和C1-4烷基；或RBc和RBd或RBd和RBe与它们所连接的氮原子一起形成5至6元杂环基，所述杂环基是未取代的或被1-3个选自X的取代基取代；X独立地选自C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷基、羟基C1-4烷基、C1-4烷氧基C1-4烷基、-(CRXaRXb)q-C3-6环烷基、-(CRBaRBb)n1-C3-6环烯基、卤素、CN、-(CRXaRXb)q-5或6元杂环基、-(CRXaRXb)q-5或6元杂芳基、-(CRXaRXb)q-苯基、氧代基、OH、-(CRXaRXb)q-C(＝O)RXc、-(CRXaRXb)q-C(＝O)ORXc、-(CRXaRXb)q-NRXdRXe和-(CRXaRXb)q-C(＝O)NRXdRXe；其中C3-6环烷基、杂芳基、苯基和杂环基是未取代的或被1-3个独立地选自如下的取代基取代：C1-4烷基、C1-4烷氧基、-(CRXaRXb)q-C3-6环烷基、羟基C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C1-4烷氧基C1-4烷基、卤素和OH；RXc、RXd和RXe独立地选自H、C1-4烷基、-(CRXaRXb)q1-C3-6环烷基、羟基C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C1-4烷氧基C1-4烷基、OH-(CRXaRXb)q1-5或6元杂环基和-(CRXaRXb)q1-5或6元杂芳基；其中C3-6环烷基、杂环基和杂芳基是未取代的或被1-3个独立地选自如下的取代基取代：C1-4烷基、C1-4烷氧基、-(CRXaRXb)q1-C3-6环烷基、C1-4卤代烷基、羟基C1-4烷基、C1-4烷氧基C1-4烷基、卤素和OH；或RXd和RXe与它们所连接的氮原子一起形成5至6元杂环基，所述杂环基是未取代的或被1-3个选自如下的取代基取代：C1-4烷基、C1-4烷氧基、-(CRXaRXb)q1-C3-6环烷基、羟基C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C1-4烷氧基C1-4烷基、卤素和OH；n和n1独立地选自0、1、2、3、4和5；q和q1独立地选自0、1和2。3.根据权利要求1的化合物或其可药用盐，具有式(Ia)结构：其中A选自R1选自H和C1-4烷基；R1a是C1-4烷基；R2是卤素、-CF3、-CF2H、-OCF3、-OCF2H、-OCH3、-CH3或CN；Y选自-CH＝CH-、-CH2-CH2-、-O-CH2-、-CH2-O-、-C(CH3)＝CH-和-C＝C(CH3)-；A’是CR6或N；R6选自H、OH和C1-4烷氧基；Z选自-(CR7aR7b)m-、-(CH2)m1-C(＝O)-(CH2)m2-、-(CH2)m1-O-(CH2)m2-、-(CH2)m1-NR8C(＝O)-(CH2)m2-、-(CH2)m1-C(＝O)NR8-(CH2)m2-和-(CH2)m1-NR8-(CH2)m2-；R7a和R7b独立地选自H、OH、C1-4烷基和C1-4烷氧基；R8选自H和C1-4烷基；m、m1和m2独立地选自0、1、2、3、4和5；E选自(i)噁二唑基；(ii)吡唑基；(iii)噁唑基；(iv)异噁唑基；(v)吡啶基；(vi)噻唑基；(vii)三唑基；(viii)嘧啶基；(ix)四唑基；(x)吡嗪基；和(xi)呋喃基；其中，环各自是未取代的或被1-3个独立地选自X的取代基取代；X独立地选自C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷基、羟基C1-4烷基、C1-4烷氧基C1-4烷基、-(CRXaRXb)q-C3-6环烷基、卤素、CN、-(CRXaRXb)q-5或6元杂环基、-(CRXaRXb)q-5或6元杂芳基、-(CRXaRXb)q-苯基、氧代基、OH、-(CRXaRXb)q-C(＝O)RXc、-(CRXaRXb)q-C(＝O)ORXc、-(CRXaRXb)q-NRXdRXe和-(CRXaRXb)q-C(＝O)NRXdRXe；其中C3-6环烷基、杂芳基、苯基和杂环基是未取代的或被1-3个独立地选自如下的取代基取代：C1-4烷基、C1-4烷氧基、-(CRXaRXb)q-C3-6环烷基、羟基C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C1-4烷氧基C1-4烷基、卤素和OH；RXa和RXb独立地选自H、OH、C1-4烷基和C1-4烷氧基；RXc、RXd和RXe独立地选自H、C1-4烷基、-(CRXaRXb)q1-C3-6环烷基、羟基C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C1-4烷氧基C1-4烷基、OH和-(CRXaRXb)q1-5或6元杂环基；其中C3-6环烷基和杂环基是未取代的或被1-3个独立地选自如下的取代基取代：C1-4烷基、C1-4烷氧基、-(CRXaRXb)q1-C3-6环烷基、C1-4卤代烷基、羟基C1-4烷基、C1-4烷氧基C1-4烷基、卤素和OH；或RXd和RXe与它们所连接的氮原子一起形成5至6元杂环基，所述杂环基是未取代的或被1-3个选自如下的取代基取代：C1-4烷基、C1-4烷氧基、-(CRXaRXb)q1-C3-6环烷基、羟基C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C1-4烷氧基C1-4烷基、卤素和OH；q和q1选自0、1和2。4.化合物或其可药用盐，所述化合物选自：(S,E)-1-(2-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)哌啶-1-基)-3-(2-((5-甲基-2H-四唑-2-基)甲基)-4-(三氟甲基)苯基)丙-2-烯-1-酮；(E)-1-(4-(3-甲基-1,2,4-噁二唑-5-基)哌啶-1-基)-3-(2-((5-甲基-2H-四唑-2-基)甲基)-4-(三氟甲基)苯基)丙-2-烯-1-酮；(E)-1-(4-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)哌啶-1-基)-3-(2-((5-甲基-2H-四唑-2-基)甲基)-4-(三氟甲氧基)苯基)丙-2-烯-1-酮；(E)-1-(4-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)哌啶-1-基)-3-(2-((5-甲基-2H-四唑-2-基)甲基)-4-(三氟甲基)苯基)丙-2-烯-1-酮；(E)-1-(2-(3-甲基-1,2,4-噁二唑-5-基)哌啶-1-基)-3-(2-((5-甲基-2H-四唑-2-基)甲基)-4-(三氟甲基)苯基)丙-2-烯-1-酮；(E)-1-(2-(3-甲基-1,2,4-噁二唑-5-基)哌啶-1-基)-3-(2-((5-甲基-2H-四唑-2-基)甲基)-4-(三氟甲基)苯基)丙-2-烯-1-酮；(E)-1-(2-(3-甲基-1,2,4-噁二唑-5-基)哌啶-1-基)-3-(2-((5-甲基-2H-四唑-2-基)甲基)-4-(三氟甲基)苯基)丙-2-烯-1-酮；(S,E)-N-甲基-1-(3-(2-((5-甲基-2H-四唑-2-基)甲基)-4-(三氟甲基)苯基)丙烯酰基)哌啶-2-甲酰胺；(R,E)-3-(4-氯-2-((5-甲基-2H-四唑-2-基)甲基)苯基)-1-(3-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)吡咯烷-1-基)丙-2-烯-1-酮；(S,E)-3-(4-氯-2-((5-甲基-2H-四唑-2-基)甲基)苯基)-1-(2-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)吡咯烷-1-基)丙-2-烯-1-酮；(E)-3-(4-氯-2-((5-甲基-2H-四唑-2-基)甲基)苯基)-1-(4-(4-甲基-1H-1,2,3-三唑-1-基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮；(E)-3-(4-氯-2-((5-甲基-2H-四唑-2-基)甲基)苯基)-1-(4-(3-甲基-1H-1,2,4-三唑-1-基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮；(E)-3-(4-氯-2-((5-甲基-2H-四唑-2-基)甲基)苯基)-1-(4-(5-甲基-1H-1,2,4-三唑-1-基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮；(E)-3-(4-氯-2-((5-甲基-2H-四唑-2-基)甲基)苯基)-1-(4-(5-甲基-1H-四唑-1-基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮；(E)-3-(4-氯-2-((5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)甲基)苯基)-1-(4-((5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)甲基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮；(E)-3-(4-氯-2-((5-甲基-2H-四唑-2-基)甲基)苯基)-1-(4-羟基-4-((4-(吗啉-4-羰基)-1H-吡唑-1-基)甲基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮；(E)-1-((1-(3-(4-氯-2-((5-甲基-2H-四唑-2-基)甲基)苯基)丙烯酰基)-4-羟基哌啶-4-基)甲基)-N,N-二甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺；(E)-3-(4-氯-2-((5-甲基-2H-四唑-2-基)甲基)苯基)-1-(4-羟基-4-((4-(哌啶-1-羰基)-1H-吡唑-1-基)甲基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮；(E)-3-(4-氯-2-((5-甲基-2H-四唑-2-基)甲基)苯基)-1-(4-(5-甲基-2H-四唑-2-基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮；(E)-3-(4-氯-2-((5-甲基-2H-四唑-2-基)甲基)苯基)-1-(4-羟基-4-((4-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)甲基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮；(E)-3-(4-氯-2-((5-甲基-2H-四唑-2-基)甲基)苯基)-1-(4-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮；(E)-3-(4-氯-2-((5-甲基-2H-四唑-2-基)甲基)苯基)-1-(4-(2-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)乙基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮；(E)-3-(4-氯-2-((3-甲基-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)苯基)-1-(4-((5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)甲基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮；(E)-1-(4-(2H-1,2,3-三唑-2-基)哌啶-1-基)-3-(4-氯-2-((5-甲基-2H-四唑-2-基)甲基)苯基)丙-2-烯-1-酮；(E)-3-(4-氯-2-((5-甲基-2H-四唑-2-基)甲基)苯基)-1-(2-(3-甲基-1,2,4-噁二唑-5-基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮；(E)-3-(4-氯-2-((5-甲基-2H-四唑-2-基)甲基)苯基)-1-(2-(3-甲基-1,2,4-噁二唑-5-基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮；(E)-3-(4-氯-2-((5-甲基-2H-四唑-2-基)甲基)苯基)-1-(4-(5-甲基噁唑-2-基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮；(E)-3-(4-氯-2-((5-甲基-2H-四唑-2-基)甲基)苯基)-1-(4-(4-甲基-2H-1,2,3-三唑-2-基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮；(E)-3-(4-氯-2-((5-甲基-2H-四唑-2-基)甲基)苯基)-1-(4-(3-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)丙基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮；(E)-3-(4-氯-2-((5-甲基-2H-四唑-2-基)甲基)苯基)-1-(4-(2-甲基噁唑-4-基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮；(E)-3-(4-氯-2-((5-甲基-2H-四唑-2-基)甲基)苯基)-1-(4-(4-甲基-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮；(E)-1-(3-(4-氯-2-((5-甲基-2H-四唑-2-基)甲基)苯基)丙烯酰基)哌啶-2-甲酸甲基酯；(E)-3-(4-氯-2-((5-甲基-2H-四唑-2-基)甲基)苯基)-1-(2-(3-异丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮；(E)-3-(4-氯-2-((5-甲基-2H-四唑-2-基)甲基)苯基)-1-(2-(3-异丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮；(E)-3-(4-氯-2-((5-甲基-2H-四唑-2-基)甲基)苯基)-1-(2-(3-异丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮；(E)-3-(4-氯-2-((5-甲基-2H-四唑-2-基)甲基)苯基)-1-(4-((5-甲基噁唑-2-基)甲基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮；(E)-1-((1-(3-(4-氯-2-((5-甲基-2H-四唑-2-基)甲基)苯基)丙烯酰基)-4-羟基哌啶-4-基)甲基)-1H-吡唑-4-甲酸乙基酯；(E)-3-(4-氯-2-((5-甲基-2H-四唑-2-基)甲基)苯基)-1-(4-(2-(4-甲基-1H-吡唑-1-基)乙基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮；(E)-3-(4-氯-2-((5-甲基-2H-四唑-2-基)甲基)苯基)-1-(3-(3-异丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮；(E)-3-(4-氯-2-((5-甲基-2H-四唑-2-基)甲基)苯基)-1-(3-(3-异丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮；(E)-3-(4-氯-2-((5-甲基-2H-四唑-2-基)甲基)苯基)-1-(3-(3-异丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮；(E)-1-((1-(3-(4-氯-2-((5-甲基-2H-四唑-2-基)甲基)苯基)丙烯酰基)-4-羟基哌啶-4-基)甲基)-1H-吡唑-4-甲酸；1-(4-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)哌啶-1-基)-2-(2-((5-甲基-2H-四唑-2-基)甲基)-4-(三氟甲基)苯氧基)乙酮；(E)-1-(4-(3-甲基-1H-1,2,4-三唑-1-基)哌啶-1-基)-3-(2-((5-甲基-2H-四唑-2-基)甲基)-4-(三氟甲基)苯基)丙-2-烯-1-酮；(E)-1-(2-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)哌啶-1-基)-3-(2-((5-甲基-2H-四唑-2-基)甲基)-4-(三氟甲基)苯基)丙-2-烯-1-酮；(E)-1-(2-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)哌啶-1-基)-3-(2-((5-甲基-2H-四唑-2-基)甲基)-4-(三氟甲基)苯基)丙-2-烯-1-酮；(E)-1-(2-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)哌啶-1-基)-3-(2-((5-甲基-2H-四唑-2-基)甲基)-4-(三氟甲基)苯基)丙-2-烯-1-酮；(E)-3-(4-氯-2-((5-甲基-2H-四唑-2-基)甲基)苯基)-1-(4-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)哌啶-1-基)丁-2-烯-1-酮；1-(4-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)哌啶-1-基)-3-(2-((5-甲基-2H-四唑-2-基)甲基)-4-(三氟甲基)苯基)丙烷-1-酮；(E)-3-(4-氟-2-((5-甲基-2H-四唑-2-基)甲基)苯基)-1-(4-((5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)甲基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮；(E)-3-(4,5-二氟-2-((5-甲基-2H-四唑-2-基)甲基)苯基)-1-(4-((5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)甲基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮；(E)-3-(5-氯-2-((5-甲基-2H-四唑-2-基)甲基)苯基)-1-(4-((5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)甲基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮；(E)-3-(2-氟-6-((5-甲基-2H-四唑-2-基)甲基)苯基)-1-(4-((5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)甲基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮；(E)-3-(4-氯-2-((5-甲基噁唑-2-基)甲基)苯基)-1-(4-((5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)甲基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮；(E)-3-(2-氯-6-((5-甲基-2H-四唑-2-基)甲基)苯基)-1-(4-((5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)甲基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮；4-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)哌啶-1-甲酸4-氯-2-((5-甲基-2H-四唑-2-基)甲基)苄基酯；4-(5-甲基噁唑-2-基)哌啶-1-甲酸4-氯-2-((5-甲基-2H-四唑-2-基)甲基)苄基酯；(E)-3-(4-氯-2-((5-甲基-2H-四唑-2-基)甲基)苯基)-1-(4-(嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)丙-2-烯-1-酮；(E)-3-(4-氯-2-((5-甲基-2H-四唑-2-基)甲基)苯基)-1-(3-(甲基磺酰基)氮杂环丁烷-1-基)丙-2-烯-1-酮；(E)-1-(1-(3-(4-氯-2-((5-甲基-2H-四唑-2-基)甲基)苯基)丙烯酰基)哌啶-4-基)咪唑烷-2-酮；(E)-(1-(3-(4-氯-2-((5-甲基-2H-四唑-2-基)甲基)苯基)丙烯酰基)氮杂环丁烷-3-基)甲基氨甲酸叔丁基酯；(E)-3-(4-氯-2-((5-甲基-2H-四唑-2-基)甲基)苯基)-1-(3-氟吡咯烷-1-基)丙-2-烯-1-酮；(E)-3-(4-氯-2-((5-甲基-2H-四唑-2-基)甲基)苯基)-1-(4-(2-羟基乙基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮；(E)-3-(4-氯-2-((5-甲基-2H-四唑-2-基)甲基)苯基)-1-(3-羟基哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮；(E)-1-(3-(4-氯-2-((5-甲基-2H-四唑-2-基)甲基)苯基)丙烯酰基)哌啶-3-甲酰胺；(E)-1-(3-(4-氯-2-((5-甲基-2H-四唑-2-基)甲基)苯基)丙烯酰基)哌啶-4-甲酸乙基...

【专利技术属性】
技术研发人员：D·贝蒂，U·贝迪格，D·M·莱格兰德，A·S·利斯特，J·麦肯纳，D·W·皮尔斯，D·A·桑达姆，O·R·斯特沃德，C·汤姆松，
申请(专利权)人：诺华股份有限公司，
类型：发明
国别省市：瑞士;CH