一种孟鲁司特钠侧链中间体及其制备方法技术

本发明专利技术属于医药化学领域，具体涉及一种孟鲁司特钠侧链中间体及其制备方法。本发明专利技术提供的中间体化合物为6-卤甲基-5,7-二氧杂螺[2.5]辛烷，其由1,1-环丙基二甲醇为起始原料与2-卤代-1,1-二甲氧基乙烷在固体酸催化下进行缩醛交换反应得到，该中间体用有机碱进行处理，然后用含有乙酸的水溶液进行水解，得到单乙酰基保护的二醇。本发明专利技术避免了单酰基保护的二醇的选择性差，二醇损失严重等问题，提高了原料的利用度，可以经济、方便的合成孟鲁司特钠侧链中间体。

【技术实现步骤摘要】
一种孟鲁司特钠侧链中间体及其制备方法
本专利技术属于医药化学领域，具体涉及一种孟鲁司特钠侧链中间体及其制备方法。
技术介绍
孟鲁司特钠(MontelukastSodium)是一种新型高选择性LTD4受体拮抗剂，是一种高效、低毒、安全性好的平喘抗炎和抗过敏药，近几年来在世界药品市场的销售额均名列前茅。其化学名称是：1-[[[(1R)-1-[3-[(1E)-2-(7-氯-2-喹啉)乙烯基]苯基-3-[2-(1-羟基-1-甲基乙基)苯基]丙基]硫代]甲基]环丙烷乙酸钠，结构式如下：通过对孟鲁司特钠的逆合成分析可知，合成孟鲁司特钠的关键中间体有侧链部分的1-(巯基甲基)环丙基乙酸或其衍生物和主链部分的2-(2-(3(R)-(3-(2-(7-氯-2-喹啉基)-乙烯基)苯基)-3-(羟基)丙基)苯基)丙醇。1-巯基甲基环丙基乙酸作为构成孟鲁司特的侧链的关键前体化合物，也是合成孟鲁司特的关键中间体，由于其较活泼，巯基易被氧化，合成难度较大，也一直是研究的重点和热点。己知有许多制备1-巯基甲基环丙基乙酸的方法，其中最广为人知的就是利用硫羟基乙酸衍生物或硫化氢衍生物来引入巯基官能团。WO9518107和US5523477报道了一种利用亚硫酰氯先将1,1-环丙基二甲醇转化成相应的环状亚硫酸酯，再开环合成的1-巯基甲基环丙基乙酸的改良方法，具体合成路线如下所示：该制备1-巯基甲基环丙基乙酸的方法中，环状硫化物开环产率低而且会产生许多副产物，分离困难；需要经过多次的水溶液萃取和溶剂转换。起始原料二醇的利用率很低。EP480717/US5270324中报道了五种制备1-巯基甲基环丙基乙酸的方法，其中相对比较可行的一种方法是由1,1-环丙基二甲酸乙酯经还原得1,1-环丙基二甲醇，再经多步转化制备1-巯基甲基环丙基乙酸，具体合成路线如下所示：该方法使用了毒性高的试剂如NaCN，CH2N2，对于制药工业来说是不理想的；获得单苯甲酰基保护的二醇的选择性差，会使较贵的二醇在这一步大大损失；而且步骤多，总产率低，显然不适用于大规模生产。US7271268报道了一种比较新颖的制备1-巯基甲基环丙基乙酸的方法：以l,1-环丙基二甲醇为起始原料，经HBr/HOAc酯化，再经多步转化制备1-巯基甲基环丙基乙酸，具体合成路线如下所示：该方法新颖之处在于用HBr/HOAC的混酸进行酯化，但所得产物为混合物，需要通过精馏分开，也会使较贵的二醇在这一步大大损失，该文献各步采取连续反应，中间没有分离纯化，而且没有报道具体各步的反应收率。J.Org.Chem(1993,58(11),3140-3147)报道了一种使用l,1-环丙基二甲醇为起始原料，经Ac2O/吡啶进行单乙酰化，产物1-羟甲基环丙基乙酸甲酯的收率仅有28％，不适合工业化生产。尽管已知制备孟鲁司特和其关键中间体的一些方法，然而，这些方法无一特别适合大规模工业生产。提供可替代的适合大规模生产的制备孟鲁司特和其关键中间体的方法或改进上述各种方法，仍是化学研究人员的奋斗目标。
技术实现思路
本专利技术的目的是提供一种孟鲁司特钠侧链新颖中间体以及该中间体的制备方法。本专利技术另一个目的是提供一种利用上述孟鲁司特钠侧链中间体制备孟鲁司特钠侧链的新方法。本专利技术提供的孟鲁司特钠侧链中间体制备方法，原料利用度高，反应的选择性好，原料廉价易得，可以经济、方便的合成孟鲁司特钠侧链中间体及孟鲁司特钠。本专利技术的目的是通过下列方法实现的：本专利技术提供了一种如下式I的孟鲁司特钠侧链新中间体及其制备方法，其中，X＝Cl、Br或I。按照IUPAC命名原则，将式I化合物命名为：6-卤代甲基-5,7-二氧杂螺[2.5]辛烷。本专利技术提供的一种式I化合物的制备方法，其包括如下步骤：将1,1-环丙基二甲醇与2-卤代-1,1-二甲氧基乙烷在固体酸催化剂存在下进行缩醛交换反应得到6-卤甲基-5,7-二氧杂螺[2.5]辛烷，反应式如下：其中，X＝Cl、Br或I。其中：反应的溶剂选自C6～C8的芳烃、C2～C6的醚或四氢呋喃中的至少一种；所使用的固体酸催化剂为阳离子交换树脂或SO42-/MxOy，MxOy为锆系或钛系的氧化物，进一步选自全氟磺酸树脂、SO42-/TiO2、SO42-/ZrO2中的至少一种；反应温度为40-80℃，反应时间为1-24小时，优选地，反应温度为45-55℃，反应时间为5-8小时。在某些实施例中，反应物1,1-环丙基二甲醇与2-卤代-1,1-二甲氧基乙烷的摩尔比例为1:1.0～1.8，优选1:1.0～1.4；固体酸催化剂的用量为2-卤代-1,1-二甲氧基乙烷质量的0.5％～5％。起始反应物之一的2-卤代-1,1-二甲氧基乙烷均有市售品，如：2-溴代-1,1-二甲氧基乙烷价格非常便宜。在本专利技术的某些实施例中，式I化合物(X＝Cl或Br)用有机碱进行处理脱掉一份子的卤化氢，得到活性中间体6-亚甲基-5,7-二氧杂螺[2.5]辛烷，用含有催化量乙酸的水溶液处理得到1-羟甲基环丙基乙酸甲酯，可进一步用于制备孟鲁司特钠侧链1-巯基甲基环丙基乙酸及其衍生物，反应式如下：本专利技术提供的孟鲁司特钠侧链中间体的制备方法，极大的提高了贵重原料1,1-环丙基二甲醇的利用度，反应的选择性好，可以经济、方便的合成孟鲁司特钠侧链中间体。本领域的技术人员可以用常规技术将本专利技术得到的1-羟甲基环丙基乙酸甲酯进行卤代反应，进而得到1-卤代甲基环丙基乙酸甲酯；使用1-卤代甲基环丙基乙酸甲酯制备孟鲁司特钠中间体1-巯基甲基环丙基乙酸的方法可以参照美国专利7271268。本专利技术的有益效果：巧妙的使用廉价的2-溴-1,1-二甲氧基乙烷做保护剂，通过脱去一份子溴化氢构建活性亚甲基，进一步水解得到单保护的1-羟甲基环丙基乙酸甲酯，避免了单苯甲酰基保护的二醇的选择性差，二醇损失严重等问题；整个路线设计巧妙，使之适用于工业化生产孟鲁司特钠。具体实施方式下面结合实施例对本专利技术作进一步说明，但本专利技术的保护范围不限于此：实施例1：制备6-溴甲基-5,7-二氧杂螺[2.5]辛烷在反应瓶中，加入1,1-环丙基二甲醇102.1g(1.00mol)、2-溴-1,1-二甲氧基乙烷177.5g(1.05mol)，SO42-/TiO21.5g，四氢呋喃500ml，在45-55℃搅拌反应5-8小时，反应结束后，过滤除掉SO42-/TiO2(可循环使用)，回收四氢呋喃后减压蒸馏收集38-45℃(0.10mmHg)的成分，得无色液体190.5g，收率92.0％，纯度(GC检测)98.96％；1H-NMR((500MHz,CDCl3)δ:0.36(4H,m),4.16(4H,S),3.34(d,2H,J＝4.3Hz),5.32(t,lH,J＝4.1Hz)；HRMS(C7H11BrO2)，计算：205.9942/207.9922，实测：205.9894/207.9889。实施例2：制备6-溴甲基-5,7-二氧杂螺[2.5]辛烷在反应瓶中，加入1,1-环丙基二甲醇102.1g(1.00mol)、2-溴-1,1-二甲氧基乙烷186g(1.1mol)，全氟磺酸树脂1.86g，四氢呋喃500ml，在45-55℃搅拌反应5-8小时，反应结束后，过滤除掉全氟磺酸树脂，回收四氢呋喃后减压蒸馏收集38-45℃(0.10m本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种如下式I的化合物，X＝Cl,Br,I。

【技术特征摘要】
1.一种如下式I的化合物，2.一种如权利要求1所述的式I化合物的制备方法，其特征在于包括如下步骤：将1,1-环丙基二甲醇与2-卤代-1,1-二甲氧基乙烷在固体酸催化剂存在下进行缩醛交换反应得到。3.如权利要求2所述的式I化合物的制备方法，其特征在于反应的溶剂选自C6～C8的芳烃、C2～C6的醚或四氢呋喃中的至少一种；所使用的固体酸催化剂为阳离子交换树脂或SO42-/MxOy；反应温度为40℃-80℃，反应时间为1-24小时，其中：MxOy为锆系或钛系的氧化物。4.如权利要求3所述的式I化合物的制备方法，其特征在于反应的溶剂为四氢呋喃；所使用的固体酸催化剂为全氟磺酸树脂、SO42-/TiO2、SO42-/ZrO2；反应温度为45-55℃，反应时间为5-8小时。5.如权利要求2所述的式I化合物的制备方法，其特征在于反应物1,1-环丙基二甲醇与2-卤代-1,1-二甲氧...

【专利技术属性】
技术研发人员：张贵民，王增学，马庆文，
申请(专利权)人：鲁南贝特制药有限公司，
类型：发明
国别省市：山东;37