本发明专利技术涉及一种美罗培南侧链中间体及其制备方法即：(1S，4S)-5-对硝基苄氧羰基-2-硫杂-5-氮杂双环[2，2，1]庚-3-酮(式I)(简称：硫醇内酯)的制备方法。本发明专利技术在氮气保护下，二氯甲烷中加入(2S，4R)-2-羧基-4-羟基-1-(4-硝基苄氧羰基)砒咯烷，经羧基活化、羟基酰化、硫化成环，减压蒸馏后加入析晶溶剂，降温至-5～-10℃，析晶2小时，过滤得目标产物(1S，4S)-5-对硝基苄氧羰基-2-硫杂-5-氮杂双环[2，2，1]庚-3-酮(式I)(硫醇内酯)。本发明专利技术所提供的硫醇内酯纯度高，氨解后即可制得高纯度美罗培南侧链，所采用方法反应条件温和，安全，对环境没有污染，适合工业化生产。同时硫醇内酯亦可用于厄他培南側链、多尼培南側链、某些氨基化合物、酯和酮类物质的合成。
【技术实现步骤摘要】
： 本专利技术涉及即：（lS，4S)-5-对硝基苄氧羰 基-2-硫杂-5-氮杂双环庚-3-酮(式1)(简称:硫醇内酯）的合成及制备方法。
技术介绍
： 美罗培南为第二代碳青霉烯类抗生素，主要用于治疗下呼吸道感染、腹腔感染、尿 路感染等重症细菌性感染，对革兰氏阳性菌、革兰氏阴性菌、厌氧菌等均具有很强的抗菌活 性，对DHP-I酶稳定。且它和第一代碳青霉烯类抗生素相比，其肾毒性和中枢神经毒性更小。 美罗培南由Dainippon Sumitomo Pharma和阿斯利康等公司研制开发，1995年首次在意大 利上市。 目前美罗培南的合成均使用（2S，4S)-2_二甲基氨基甲酰基-4-巯基-1-(4-对硝基 苄氧羰基)吡咯烷(美罗培南侧链)和(4R，5S，6S)-3-二苯氧磷酰氧基-6__ 4_甲基-7-氧代-1-氮杂双环庚-2-烯-2羧酸对硝基苄酯(双环母核)对接工艺。其中 美罗培南侧链是影响其质量和收率的关键因素之一，而（lS，4S)-5-对硝基苄氧羰基-2-硫 杂-5-氮杂双环庚-3-酮(式1)(简称:硫醇内酯）是合成美罗培南侧链的一种中间 体。 目前文献报道的美罗培南侧链的多条合成路线均以L-4-羟基脯氨酸为起始原料， 对氨基保护后，经羧基活化制得其它侧链中间体或硫醇内酯。综合分析，合成硫醇内酯的工 艺路线具有操作方便，反应条件温和，安全，对环境没有污染，用其合成側链操作简单，纯度 高，成本低，适合工业化生产的优势。同时硫醇内酯亦可用于厄他培南側链、多尼培南側链、 某些氨基化合物、酯和酮类物质的合成。在此基础上，我们专利技术了一种硫醇内酯的合成及制 备方法，缩短了反应时间，硫化成环时间由原来的4_5h缩短至1-1.5h，收率提高至85-90 %， 成品纯度提高至99.5 %以上。化学反应方程式如下：
技术实现思路
： 本专利技术的技术方案如下： -种美罗培南側链中间体(硫醇内酯）的新制备方法，其包括以下步骤:在氮气保 护下，在二氯甲烧中加入(2S，4R)_2_駿基-4-羟基_1-(4_硝基节氧幾基)5比略烧，保持液温-15~-20°C滴加有机碱，同温滴加羧基活化物质，HPLC检测反应结束后在相同条件下再滴加 同种有机碱和羟基酰化物质，HPLC检测反应结束后快速加入硫化成环物和催化剂，升温至0 ~5°C反应lh，水洗后分出有机相升温至40~45°C回流反应l_2h，HPLC检测回流进程。反应 完成，加入无机碱水溶液调节PH值至8-9，分出有机相，用无机酸水溶液调节PH值至2-5，分 出有机相，减压蒸馏后加入析晶溶剂，升温溶清，降温至-5~-10°C，析晶1.5-2h，过滤，烘 干，得目标化合物（I S，4S) -5-对硝基苄氧羰基-2-硫杂-5-氮杂双环庚-3-酮(式I) (简称:硫醇内酯）。 所述的有机碱选自二甲胺、吡啶、三乙胺、苯胺中的一种或几种混合物。 优选的所述有机碱为三乙胺、吡啶、苯胺中的一种。 所述的羧基活化物质为氯甲酸异丙酯、氯甲酸甲酯和羰基二咪唑中中的一种。 优选的所述羧基活化物质为氯甲酸异丙酯、氯甲酸甲酯中的一种。所述的羟基酰化物质为特戊酰氯、甲磺酰氯、苯磺酰氯中的一种。 优选的所述羟基酰化物质为特戊酰氯、甲磺酰氯中的一种。 所述的硫化成环物质为硫化钠、九水硫化钠、硫氢化钠、硫化氢中的一种。 优选的所述硫化成环物质为九水硫化钠、硫氢化钠的一种。 优选的无机碱为碳酸钠或碳酸钾。 优选的无机酸为盐酸。 所述的催化剂为四丁基氯化铵、四丁基硫酸氢铵、三辛基甲基氯化铵、十二烷基三 甲基氯化铵、四丁基溴化铵、十四烷基三甲基氯化铵中的一种。 优选的催化剂为四丁基氯化铵、四丁基硫酸氢铵、四丁基溴化铵、三辛基甲基氯化 铵中的一种。 所述的析晶溶剂为甲醇、乙醇、乙酸乙酯、异丙醇、环己烷、正己烷、石油醚中的一 种或几种的混合溶剂。 优选的所述析晶溶剂为乙醇、乙酸乙酯、异丙醇、环己烷、石油醚中的一种或几种 的混合溶剂。 优选的式II:有机碱:羧基活化物质:有机碱:羟基磺化物质:硫化成环物质的摩尔 比为1:1 · 15-1 · 3:1 · 2-1 · 4:1 · 15-1 · 3:1 ·卜1 · 3:1 · 2-1 · 4。本专利技术所提供的硫醇内酯，可用于美罗培南側链的合成。本专利技术的有益之处是缩短了反应时间，硫化成环时间由原来的4_5h缩短至1-1.5h，收率提高至85-90 %，成品纯度提高至99.5 %以上。该方法反应条件温和，安全，对环 境没有污染，用其合成側链操作简单，纯度高，成本低，适合工业化生产的优势。同时硫醇内 酯亦可用于厄他培南側链、多尼培南側链、某些氨基化合物、酯和酮类物质的合成。【具体实施方式】： 实施例1:在氮气保护下，反应瓶中依次加入(2S，4R)-2-羧基-4-羟基-1-(4-硝基苄氧羰基） 砒咯烷31g(0.1mol)，二氯甲烷400ml，降温至-17~-20°C，滴加三乙胺13.18(0.13!11〇1)、氯 甲酸异丙酯14.7g(0.12mol)，HPLC检测反应完成后，同温滴加三乙胺13. lg(0.13mol)、甲磺 酰氯13 · 7g(0 · 12mol)，HPLC检测反应完成后，快速加入九水硫化钠28 ·8g(0 · 12mol)和四丁 基硫酸氢铵1.5g的水(30ml)溶液，升温至0~5°C反应Ih，反应液水洗两次，分出有机相升温 至40~45°C回流反应l_2h，HPLC检测回流进程，反应完成，加入5 %碳酸钠水溶液调节PH值 至8-9,分出有机相，用18%盐酸水溶液调节PH值至2-5,分出有机相，减压蒸馏后加入乙醇 20ml和石油醚40ml，升温至65-70°C溶清，降温至_5~-10°C，析晶1.5-2h，过滤，烘干，得硫 醇内酯26.5g，收率88.2%，纯度99.6%，熔点107.8°C。 结果验证:所得硫醇内酯的结构和纯度完全符合制备高纯度美罗培南侧链的要 求。 下述实施例中，所得最终产品均与实施例1相同 实施例2:在氮气保护下，反应瓶中依次加入(2S，4R)-2-羧基-4-羟基-1-(4-硝基苄氧羰基） 砒咯烷31g(0.1mol)，二氯甲烷400ml，降温至-17~-20°C，滴加三乙胺12 .Ig(ChWmol)、氯 甲酸异丙酯14.7g(0.12mol)，HPLC检测反应完成后，同温滴加三乙胺12. lg(0.12mol)、甲磺 酰氯13 · 7g(0 · 12mol)，HPLC检测反应完成后，快速加入九水硫化钠28 ·8g(0 · 12mol)和四丁 基硫酸氢铵1.5g的水(30ml)溶液，升温至0~5°C反应Ih，反应液水洗两次，分出有机相升温 至40~45°C回流反应l_2h，HPLC检测回流进程，反应完成，加入5 %碳酸钠水溶液调节PH值 至8-9,分出有机相，用18%盐酸水溶液调节PH值至2-5,分出有机相，减压蒸馏后加入乙醇 20ml和石油醚40ml，升温至65-70°C溶清，降温至_5~-10°C，析晶1.5-2h，过滤，烘干，得硫 醇内酯26. Ig，收率86.9%，纯度99.7%，熔点107.2°C。 实施例3:在氮气保护下，反应瓶中依次加入(2S，4R)-2-羧基-4-羟基-1-(4-硝基苄氧羰基） 砒咯烷31g(0.1本文档来自技高网...
【技术保护点】
一种美罗培南側链中间体(硫醇内酯)的新制备方法，其包括以下步骤：在氮气保护下，在二氯甲烷中加入(2S，4R)‑2‑羧基‑4‑羟基‑1‑(4‑硝基苄氧羰基)砒咯烷，保持液温‑15～‑20℃滴加有机碱，同温滴加羧基活化物质，HPLC检测反应结束后在相同条件下再滴加同种有机碱和羟基酰化物质，HPLC检测反应结束后快速加入硫化成环物和催化剂，升温至0～5℃反应1h，分出有机相水洗后升温至40～45℃回流反应1‑2h，HPLC检测回流进程。反应完成，加入无机碱水溶液调节PH值至8‑9，分出有机相，加入水，用无机酸水溶液调节PH值至2‑5，分出有机相，减压蒸馏后加入析晶溶剂，升温溶清，降温至‑5～‑10℃，析晶1.5‑2h，过滤，烘干，得目标化合物(1S，4S)‑5‑对硝基苄氧羰基‑2‑硫杂‑5‑氮杂双环[2，2，1]庚‑3‑酮(式I)(简称：硫醇内酯)。
【技术特征摘要】
【专利技术属性】
技术研发人员：张艳玲，秦玉君，米国瑞，孙高杰，
申请(专利权)人：邯郸市康瑞生物科技有限公司，
类型：发明
国别省市：河北;13
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