环状胺衍生物及其药物用途制造技术

本发明专利技术目的在于提供对疼痛、特别是神经障碍性疼痛和/或纤维肌痛症具有强的镇痛作用的化合物。本发明专利技术提供下述化学式所代表的环状胺衍生物或其前药或其药理学上可接受的盐。[化1]

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】环状胺衍生物及其药物用途
本专利技术涉及环状胺衍生物及其药物用途。
技术介绍
疼痛是指在引起组织的损伤时或有此可能性时产生的伴有不快的感觉、不快的情绪的体验。疼痛根据其原因主要分为侵害感受性疼痛、神经障碍性疼痛或心因性疼痛。另外，作为原因不明的疼痛，已知纤维肌痛症。神经障碍性疼痛是指由于末梢或中枢神经系统的功能异常引起的病理性的疼痛，即使侵害感受器未收到侵害刺激，也因神经组织的直接的损伤、压迫等而产生疼痛。作为神经障碍性疼痛的治疗药，可使用抗痉挛药、抗抑郁药、抗焦虑药或加巴喷丁或普瑞巴林等抗癫痫药。纤维肌痛症是指以全身的疼痛为主症状、精神神经症状、自律神经系统的症状为副症状的疾病。作为纤维肌痛症的治疗药，主要使用在美国及日本被批准的普瑞巴林、在美国被批准的度洛西汀和米那普仑，也使用作为纤维肌痛症的治疗药未被批准的非甾体性抗炎症药、阿片类化合物、抗抑郁药、抗痉挛药及抗癫痫药。但是，非甾体性抗炎症药及阿片类化合物的治疗效果一般低（非专利文献1）。另一方面，在专利文献1公开某种取代哌啶类具有强心活性，专利文献2中公开咪唑衍生物显示出FXa抑制作用，在专利文献3中暗示了取代哌啶类对超体重或肥胖具有药效的可能性。现有技术文献[专利文献][专利文献1]法国专利专利技术第2567885号说明书[专利文献2]日本特开2006-008664号公报[专利文献3]国际公开第2003/031432号[非专利文献][非专利文献1]Recla、JournalofPainResearch、2010年、第3卷、p.89-103。
技术实现思路
专利技术要解决的问题但是，在以往的利用神经障碍性疼痛的治疗药的治疗中，由于伴随高频率的眩晕、恶心或呕吐等中枢性的副作用，长期给药变得困难，因此期待新的神经障碍性疼痛治疗药的开发。另外，作为纤维肌痛症的治疗药已知的普瑞巴林、度洛西汀及米那普仑，其对纤维肌痛症的治疗效果在临床上均不能得到满足，在患者中的药效差也大，因此迫切期望发挥充分治疗效果的新的纤维肌痛症治疗药的开发。需要说明的是，对于专利文献1所述的取代哌啶类，暗示了对偏头痛的有效性的内容，但完全没有暗示本申请的具有明显镇痛作用的化合物本身的公开、镇痛作用与化学结构的关联性，对于专利文献2所述的咪唑衍生物及专利文献3所述的取代哌啶类，既没有公开也没有暗示具有镇痛作用的可能性。因此，本专利技术目的在于提供对疼痛、特别是神经障碍性疼痛和/或纤维肌痛症显示出强的镇痛作用的化合物。解决问题的方法本专利技术人为了解决上述课题而进行了认真研究，结果发现对疼痛、特别是神经障碍性疼痛和/或纤维肌痛症具有强镇痛作用的环状胺衍生物。即，本专利技术提供下述通式（I）所示的环状胺衍生物或其药理学上可接受的盐。[化1]［式中，A表示通式（IIa）、（IIb）或（IIc）所示的基团，[化2]A表示通式（IIa）或（IIb）所示的基团时，R1表示可以被卤素原子、羟基、氨基或羧基取代的碳原子数1～6的烷基，R2表示氢原子或卤素原子，R3表示氢原子或碳原子数1～6的烷基，R4表示氢原子或碳原子数2～6的烷基羰基、或可以被碳原子数2～6的烷基羰基氨基取代的碳原子数1～6的烷基，n表示1或2，此时，R3及R4分别独立地表示碳原子数1～6的烷基时，R1表示被羟基、氨基或羧基取代的碳原子数1～6的烷基，A表示通式（IIc）所示的基团时，R1表示被羧基取代的碳原子数1～6的烷基，R2表示氢原子或卤素原子，X表示CH2、O或-NR5，R5表示碳原子数1～6的烷基]。上述的环状胺衍生物优选A为通式（IIa）或（IIb），此时，R3更优选氢原子、甲基或乙基，进一步优选R2为氢原子或氯原子，R3为氢原子或甲基，且R4氢原子或甲基羰基、或可以被甲基羰基氨基取代的碳原子数1～6的烷基。更具体而言，例如优选以下通式（Ia）或（Ib）所示的环状胺衍生物或其药理学上可接受的盐，R2为氢原子或氯原子，R3为氢原子或甲基，R4为氢原子或甲基羰基、或可以被甲基羰基氨基取代的碳原子数1～6的烷基，R3及R4共同为甲基时，R1特别优选被羟基、氨基或羧基取代的碳原子数1～6的烷基。[化3]［式中，R1表示可以被卤素原子、羟基、氨基或羧基取代的碳原子数1～6的烷基，R2表示氢原子或卤素原子，R3表示氢原子或碳原子数1～6的烷基，R4表示氢原子或碳原子数2～6的烷基羰基、或可以被碳原子数2～6的烷基羰基氨基取代的碳原子数1～6的烷基，R3及R4分别独立地表示碳原子数1～6的烷基时，R1表示被羟基、氨基或羧基取代的碳原子数1～6的烷基]。[化4]［式中，R1表示可以被卤素原子、羟基、氨基或羧基取代的碳原子数1～6的烷基，R2表示氢原子或卤素原子，R3表示氢原子或碳原子数1～6的烷基，R4表示氢原子或碳原子数2～6的烷基羰基、或可以被碳原子数2～6的烷基羰基氨基取代的碳原子数1～6的烷基，R3及R4分别独立地表示碳原子数1～6的烷基时，R1表示被羟基、氨基或羧基取代的碳原子数1～6的烷基]。通过限定为这些，可以提高镇痛作用。而且，上述环状胺衍生物优选A为通式（IIc），更优选R2为氢原子或氯原子，R5为甲基。更具体而言，例如优选以下通式（Ic）所示的环状胺衍生物或其药理学上可接受的盐，更优选R2为氢原子或氯原子，R5为甲基。[化5]［式中，R1表示被羧基取代的碳原子数1～6的烷基，R2表示氢原子或卤素原子，X表示CH2、O或-NR5，R5表示碳原子数1～6的烷基]。通过限定为这些，可以提高镇痛作用。另外，本专利技术提供上述环状胺衍生物的前药或其药理学上可接受的盐。该前药优选上述环状胺衍生物的羧基被酯化了的前药。通过限定为这些，可期待对大鼠口服给药而带来的优异的药物动力学。另外，本专利技术提供含有上述通式（I）所示的环状胺衍生物、该环状胺衍生物的前药或它们的药理学上可接受的盐作为有效成分的药物。上述药物优选为镇痛药，特别更优选为神经障碍性疼痛治疗药或纤维肌痛症治疗药。专利技术效果本专利技术的环状胺衍生物或其前药或其药理学上可接受的盐对疼痛、特别是神经障碍性疼痛及纤维肌痛症显示出强镇痛作用，可期待减轻中枢性的副作用，可用作能长给药的镇痛药、特别是神经障碍性疼痛治疗药或纤维肌痛症治疗药。附图说明[图1]显示针对小鼠坐骨神经部分结扎模型的实施例8的化合物的效果的图（口服给药）。[图2]显示针对小鼠坐骨神经部分结扎模型的实施例2的化合物的效果的图（静脉内给药）。[图3]显示针对小鼠坐骨神经部分结扎模型的实施例4的化合物的效果的图（静脉内给药）。[图4]显示针对小鼠坐骨神经部分结扎模型的实施例2的化合物的效果的图（脑室内给药）。[图5]显示针对小鼠坐骨神经部分结扎模型的实施例4的化合物的效果的图（脑室内给药）。[图6]显示针对小鼠坐骨神经部分结扎模型的实施例6的化合物的效果的图（脑室内给药）。[图7]显示针对小鼠坐骨神经部分结扎模型的实施例10的化合物的效果的图（脑室内给药）。[图8]显示针对小鼠坐骨神经部分结扎模型的实施例12的化合物的效果的图（脑室内给药）。[图9]显示针对小鼠坐骨神经部分结扎模型的实施例13的化合物的效果的图（脑室内给药）。[图10]显示针对小鼠坐骨神经部分结扎模型的实施例15的化合物的效果的图（脑室内给药）。[图11]显示针对小鼠坐骨神经部本文档来自技高网...

【技术保护点】
通式（I）所示的环状胺衍生物或其药理学上可接受的盐，[化1]式中，A表示通式（IIa）、（IIb）或（IIc）所示的基团，[化2]A表示通式（IIa）或（IIb）所示的基团时，R1表示可以被卤素原子、羟基、氨基或羧基取代的碳原子数1～6的烷基，R2表示氢原子或卤素原子，R3表示氢原子或碳原子数1～6的烷基，R4表示氢原子或碳原子数2～6的烷基羰基、或可以被碳原子数2～6的烷基羰基氨基取代的碳原子数1～6的烷基，n表示1或2，此时，R3及R4分别独立地表示碳原子数1～6的烷基时，R1表示被羟基、氨基或羧基取代的碳原子数1～6的烷基，A表示通式（IIc）所示的基团时，R1表示被羧基取代的碳原子数1～6的烷基，R2表示氢原子或卤素原子，X表示CH2、O或‑NR5，R5表示碳原子数1～6的烷基。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2013.09.26 JP 2013-1998531.通式（I）所示的环状胺衍生物或该环状胺衍生物的前药、或者它们的药理学上可接受的盐，[化1]式中，A表示通式（IIa）、（IIb）或（IIc）所示的基团，[化2]A表示通式（IIa）或（IIb）所示的基团时，R1表示可以被卤素原子、羟基、氨基或羧基取代的碳原子数1～6的烷基，R2表示氢原子或卤素原子，R3表示氢原子或碳原子数1～6的烷基，R4表示氢原子或碳原子数2～6的烷基羰基、或可以被碳原子数2～6的烷基羰基氨基取代的碳原子数1～6的烷基，n表示1或2，此时，R3及R4分别独立地表示碳原子数1～6的烷基时，R1表示被羟基、氨基或羧基取代的碳原子数1～6的烷基，A表示通式（IIc）所示的基团时，R1表示被羧基取代的碳原子数1～6的烷基，R2表示氢原子或卤素原子，X表示CH2、O或-NR5，R5表示碳原子数1～6的烷基，上述环状胺衍生物的前药是选自下述化合物的、环状胺衍生物的羧基被酯化了的化合物，。2.权利要求1所述的环状胺衍生物或该环状胺衍生物的前药、或者它们的药理学上可接受的盐，A为通式（IIa）或（IIb）。3.权利要求2...

【专利技术属性】
技术研发人员：盛田康弘，泉本直树，伊关克彦，岩野俊介，宇田川秀二，三好智也，长田祐二，是枝彻郎，村上正德，白木元明，高桥圭，大信田系裕，
申请(专利权)人：东丽株式会社，
类型：发明
国别省市：日本;JP