本发明专利技术涉及诊断受试者的败血症或败血症风险的方法以及治疗患者的败血症的方法。所述方法包括检测所述受试者中具有升高的整合素VLA-3(CD49c/CD29)表达水平的中性粒细胞亚群的存在。所述方法还包括使来自受试者的生物样本与特异性结合至所述生物样本中的整合素VLA-3(CD49c/CD29)的试剂接触，检测与整合素VLA-3结合的试剂和测定所述样本中整合素VLA-3的表达水平。本发明专利技术还涉及辨别败血症和全身炎性反应综合症(SIRS)的方法和治疗患者的SIRS的方法，其包括检测在患有全身炎症的受试者中具有升高的整合素VLA-3表达水平的中性粒细胞亚群的存在或不存在。
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】【专利说明】 本申请要求2013年8月7日提交的美国临时专利申请序列No.61/863,266的权益， 所述申请的公开内容整体W引用方式并入本文。 本专利技术根据化087088、化018208和化094797(每个由美国国立卫生研究院授予)在 政府支持下进行。政府具有本专利技术的某些权利。
公开了，W及治疗患者的败血症的方法。还公开 了辨别败血症和全身炎性反应综合症(SIRS)的方法，W及治疗患者的SIRS的方法。 背景[000引严重败血症，一种对与急性器官功能障碍相关的感染的全身炎性反应，是儿童和 成人中发病率和死亡率的日益增加的原因，并且已成为影响750,000个个体/年的重症护理 中最重大挑战之一，其中死亡率为大约30%(Rittirsch等，"Harmful Molecular Mechanisms in Sepsis/'Nat.Rev.Immunol.8:776-787(2008);Angus等，"Epidemiology of Severe Sepsis in the United States：Analysis of Incidence,Outcome,and Associated Costs of Care/'Crit.Care Med.29:1303-1310(2001))。促炎性信号在败血 症的早期阶段出现，并且允许循环中性粒细胞进入炎症部位并吞隧外来病原体和坏死/调 亡细胞。蛋白水解酶，诸如弹性蛋白酶和和髓超氧化物酶(MP0)存储在中性粒细胞内的嗜苯 胺蓝顆粒中，并响应于被感染部位的多种机械、热和化学刺激而释放。中性粒细胞还产生活 性氧物质诸如过氧化氨、超氧化物和一氧化氮(化than,C.，"Neu化ophiIs and Immunity: Qiallenges and 0卵ortunities /'Nat .Rev. Immunol .6:173-182(2006))。虽然运些炎性介 质对于宿主防御是重要的，但它们也参与内皮和血管外宿主组织损伤（Nathan，C.， "Neutrophils and Immunity ：Challenges and Opportunities，''Nat.Rev. Immunol.6: 173-182(2006))。因此，在不受控制的炎性病症诸如败血症中，在此期间，许多中性粒细胞 在内皮界面和在下面的组织中变得具有活性，过盛的炎性活性导致进一步的微血管功能障 碍和组织损伤（Brown等，"Neutrophils in Development of Multiple Organ Failure in Sepsis/'Lancet 368:157-169(2006))。许多报道已记录极度活跃的中性粒细胞在内脏器 官的微脉管系统中隔离是多器官衰竭的主要促成因素，此为败血症的重要特点（Brown等， "Neutrophils in Development of Multiple Organ Failure in Sepsis/'Lancet 368： 157-169(2006);Suda等，"Neutrophil Elastase Inhibitor Improves SurviVal of Rats With Clinically Relevant Sepsis/'Shock 33:526-531(2010);Kovach等，"The F^mction of Neuhophils in Sepsis,"Curr.Opin.Infect.Dis.25(3):321-7(2012))0因 此，中性粒细胞募集可作为败血症中的双刃剑。治疗介入要求全身炎性病症过程中白细胞转运步骤的机械知识。还需要用于诊断 败血症，辨别败血症和全身炎性反应综合症和治疗败血症的精确方法。本申请针对克服本 领域的运些和其它不足。 概要 -方面设及诊断受试者中的败血症或败血症风险的方法。该方法包括检测受试者 中具有升高的整合素 VLA-3(CD49c/CD29)表达水平的中性粒细胞亚群的存在，借此中性粒 细胞亚群的存在表明受试者患有败血症或具有败血症风险。 第二方面设及诊断受试者中的败血症或败血症风险的方法。该方法包括使来自受 试者的生物样本与特异性结合至生物样本中的整合素 VLA-3(CD49c/CD29)的试剂接触;检 巧肉生物样本中的整合素 VLA-3结合的试剂；W及测定生物样本中整合素 VLA-3的表达水 平，其中相对于整合素 VLA-3的对照水平，生物样本中升高水平的整合素 VLA-3表明受试者 患有败血症或处于发展败血症的风险。 第Ξ方面设及辨别败血症和全身炎性反应综合症(SIRS)的方法。该方法包括检测 患有全身炎症的受试者中具有升高的整合素 VLA-3表达水平的中性粒细胞亚群的存在或不 存在，借此中性粒细胞亚群的存在表明受试者患有败血症，而中性粒细胞亚群的不存在表 明受试者患有SIRS。 第四方面设及辨别败血症和全身炎性反应综合症(SIRS)的方法。该方法包括使来 自受试者的生物样本与特异性结合至生物样本中的整合素化A-3(CD49c/CD29)的试剂接 触;检测与生物样本中的整合素 VLA-3结合的试剂；W及测定生物样本中整合素化A-3的表 达水平，其中相对于整合素 VLA-3的对照水平，升高水平的整合素 VLA-3表明受试者患有败 血症，而相对于整合素化A-3的对照水平，没有升高水平的整合素化A-3表明受试者患有 SIRS。 中性粒细胞向感染部位的迁移对于病原体清除W及因此宿主存活至关重要。细胞 表面整合素与其对应物配体的相互作用导致循环中性粒细胞粘附并定向迁移至感染部位。 因此，整合素的重要作用是使活性中性粒细胞在感染位点聚集，从而确保它们的免疫产物 和活性在该部位保持。然而，败血症期间过度的整合素活性导致大量中性粒细胞浸润到非 感染组织和伴随相关组织损伤的扩大的炎性反应。 随附的实施例显示，不同于其它细胞外基质结合整合素，整合素化A-3(CD49c^ CD29)在从人败血症患者和小鼠败血症模型分离的中性粒细胞亚群上显著上调。与Grl胃 CDUb%LA-#粒细胞群相比，来自败血症动物的Grl胃CDUb%LA-3胃细胞显示高炎性表型。 施用VLA-3括抗剂肤和粒细胞中VLA-3表达的条件性消耗显著减少外渗中性粒细胞的数目 并改善败血症小鼠的存活。因此，在随附实施例中提供的结果显示VLA-3是败血症中组织归 巢和高反应性中性粒细胞亚型的独特标志^并且阻断VLA-3代表通过选择性祀向高炎性、快 速组织浸润性中性粒细胞亚型(Grl胃CDUb%LA-3胃)而用于治疗败血症的新治疗方法。通过 使用多光子活体显微镜检查(MP-IVM)，显示通过施用VLA-3括抗剂肤显著减少中性粒细胞 的外渗。因此，经由VLA-3选择性祀向活性、高炎性、快速组织浸润性中性粒细胞亚型(Gr 1胃 CDUb%LA-3胃)会在败血症期间将器官衰竭减至最低。未接触初始细胞，从而避开医源性免 疫抑制，运是在其它抗炎疗法中遇到的主要问题。 附图简述[001引图1A-1C证明整合素 VLA-3在败血症中人中性粒细胞上上调。在图1A中，分离来自 严重非感染性SIRS患者(n = 8,年龄63.本文档来自技高网...
【技术保护点】
一种诊断受试者中的败血症或败血症风险的方法，所述方法包括：检测所述受试者中具有升高的整合素VLA‑3(CD49c/CD29)表达水平的中性粒细胞亚群的存在，从而所述中性粒细胞亚群的存在表明所述受试者患有败血症或具有败血症的风险。
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...
【专利技术属性】
技术研发人员：M·金姆，
申请(专利权)人：罗切斯特大学，
类型：发明
国别省市：美国;US
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