用于递送抗菌组合物的独特结合的阴道环制造技术

公开了用于抑制性传播感染的传播的组合物，包含一种或多种聚阴离子杀菌剂，诸如角叉菜胶群组(包含λ型角叉菜胶)，以及水溶性金属盐和包含NNRTI和NRTI的特定抗逆转录病毒药剂。还公开了用于制造和使用该组合物的方法。还公开了用于以基本上零级速率递送水溶性化合物、并优选地为高分子量水溶性聚合物的阴道环。该环包含非水溶胀性弹性体的外层(并优选地为高分子量水溶性聚合物)，和嵌入所述外层中的水溶性聚合物的内层，以及贯穿所述外层孔用于仅通过该孔进行释放。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】【专利说明】用于递送抗菌组合物的独特结合的阴道环 相关申请的交叉引用 本申请是2013年2月5日申请的、申请号为13/759，981的美国专利申请的延续案， 通过参照将其公开并入此处。
技术介绍
角叉菜胶类为是从俗称为海藻的红藻中获得的多糖类。他们是海藻的结构组成部 分并被提取为三种主要类型，即I型、κ型和λ型，此外还有包含Κ-Π 型、μ型和V型角叉菜胶的 其他类型。角叉菜胶群组作为增稠剂、胶凝剂、稳定剂和分散剂已被广泛用于食品、制药和 化妆品行业。已经进行了广泛的药理和毒理研究。经发现，即使以极高剂量通过口服、真皮 和吸入给药，角叉菜胶均无毒。由此，角叉菜胶群组在1972年由FDA划分为"通常被认为是安 全的"（GRAS) 2。在猪、大鼠、小鼠、沙鼠、豚鼠、雪貂、仓鼠、狗和猴子μ上进行的进一步深入 的口服药代动力学研究表明角叉菜胶群组在胃肠道中的分解最多是微量的，并且几乎不存 在吸收。 国际专利公开WO 94/15624教导了使用多糖硫酸酯（诸如t型角叉菜胶、硫酸葡聚 糖、κ型角叉菜胶、λ型角叉菜胶、肝素类似物、硫酸肝素、戊聚糖多硫酸酯、硫酸软骨素、香菇 多糖硫酸酯、凝胶多糖硫酸酯、脱氮硫酸肝素和岩藻多糖)来抑制HIV的细胞与细胞之间的 传播，并由此获得性免疫缺陷综合症(AIDS)以及衣原体生物体的性传播。该公开物教导了 t 型角叉菜胶是在体外和体内预防HIV感染和在阻断衣原体感染方面市售可得最有效的的硫 酸化角叉菜胶群组。 也出现了持续致力于诸如以阴道内方式递送角叉菜胶群组的化合物。国际专利公 开号W02012/024605公开了一种用于持续释放水溶性分子的腔室以及在阴道内装置的用 途。然而，本公开中与阴道环本身完全独立的腔室，包含由塑料或金属制成的密闭容器或密 闭囊，在含有水溶胀性聚合物颗粒的囊的底部具有释放孔。进一步地，Baum等人在发表于 J.Pharm.Sci·，101,8,2833的"An intravaginal ring for the simultaneous delivery of multiple drugs"中公开了阴道递送杀菌剂结合物，其再次包含了嵌入阴道环本身的独 立囊并且多个囊可以由此释放出多种药物。该作者公开了将颗粒形成为继而被释放聚合物 (诸如聚乳酸)包覆的药物芯。因此，还在继续寻找更有效的机制以递送这些化合物，优选地 以零级速率释放。
技术实现思路
申请人已经发现某个角叉菜胶或各种角叉菜胶的混合物或结合物具有特定物理 和化学性质，并且当其被配制用于阴道给药时，提供了延长的抗菌效果并且抑制或减少了 性传播感染病（STI)的传播的可能性。申请人还发现了一种新型用于阴道内递送这些类型 化合物的递送系统。 因此，本专利技术的第一方面涉及一种水性抗菌组合物，包含有效量的包含角叉菜胶 群组(本文被称为"所述角叉菜胶群组"或"角叉菜胶混合物"）的抗菌剂和生理上可接受的 pH调节剂，其中λ型角叉菜胶至少为该角叉菜胶群组干重的约50%，所述角叉菜胶群组的其 余成分为至少一种的非λ型角叉菜胶。为了本专利技术的目的，术语"抗菌"指的是包含抗菌和/ 或抗病毒的活性。 本专利技术的相关方面是涉及一种性传播感染抑制（STI)组合物，其包含有效量的包 含角叉菜胶群组的抗菌剂和生理上可接受的PH调节剂，其中λ型角叉菜胶占所述角叉菜胶 群组干重的至少约50%，所述角叉菜胶群组的其余成分为至少一种的非λ型角叉菜胶。 该组合物可进一步包含另一种抗菌剂和/或阴道给药药物，在这种情况下，角叉菜 胶组分可以是λ型角叉菜胶，而没有任何非λ型角叉菜胶。另外的药剂可以是添加剂的和/或 如以复合物形式与角叉菜胶群组相关联的。因此，本专利技术的另一方面涉及水性抗菌组合物， 其包含：（a)生理上可接受的pH调节剂;和(b)有效量的抗菌剂，该抗菌剂包含λ型角叉菜胶 或角叉菜胶群组与抗菌性生理上可接受的水溶性阳离子金属盐的复合物，其中该角叉菜胶 群组中λ型角叉菜胶为该角叉菜胶群组干重的至少约50%，其余成分为至少一种的非λ型角 叉菜胶。本专利技术的另一方面涉及一种水性抗菌组合物，包含：（a)生理上可接受的pH调节 剂；（b)有效量的抗菌剂，该抗菌剂包含λ型角叉菜胶或角叉菜胶群组的复合物，其中该角叉 菜胶群组中λ型角叉菜胶为该角叉菜胶群组干重的至少约50%，其余成分为至少的一种非λ 型角叉菜胶;和(c)木质素磺酸。本专利技术的另一方面涉及一种水性抗菌组合物，包含：（a)生理上可接受的pH调节 剂；（b)有效量的抗菌剂，该抗菌剂包含λ型角叉菜胶或角叉菜胶群组的复合物，其中该角叉 菜胶群组中λ型角叉菜胶为该角叉菜胶群组干重的至少约50%，其余成分为至少一种的非λ 型角叉菜胶;和(c)如避孕剂或用于激素替代疗法的药剂的阴道给药药物。 本专利技术的另一方面涉及一种水性抗菌组合物，包含有效量的抗菌剂、生理上可接 受的水溶性阳离子金属盐和非核苷逆转录酶抑制剂或核苷逆转录酶抑制，其中该抗菌剂包 含多阴离子杀菌剂，如角叉菜胶群组，在该角叉菜胶群组中λ型角叉菜胶占角叉菜胶群组干 重的至少约50%，其余成分为至少一种的非λ型角叉菜胶。 本专利技术的另一个方面涉及一种加工、提纯或稳定本专利技术角叉菜胶群组的方法。该 方法需要将无水或粉末形式的λ型角叉菜胶或角叉菜胶群组与干态的pH调节剂混合，然后 以例如通过添加水或另外的水溶液来水合角叉菜胶。该方法克服了现有技术相关的多种缺 点，以将高浓度角叉菜胶加工为均匀的水溶液并有利于进一步加工为药物制剂，如上述的 组合物和复合物。 本专利技术还涉及用于递送水溶性化合物的阴道环，其包含非水溶胀性弹性体的外 层、所述水溶性化合物的内层，和所述外层中的至少一个孔以允许所述水溶性化合物从所 述阴道环的所述内层仅通过所述至少一个孔而释放出来。优选地，所述水溶性聚合物包含 高分子量水溶性聚合物。优选地，所述外层包含挤出聚合环，并且所述内层被封装于所述挤 出聚合环内，由此所述外层包含封装所述内层的唯一层。在一个优选的实施方案中，所述非 水溶胀性弹性体能够可控地分散水不溶性化合物通过所述非水溶性溶胀弹性体。在一个实 施方案中，所述高分子量水溶性聚合物无任何聚合涂层或会阻止所述高分子量水溶性聚合 物从中释放出来的层。在另一个实施方案中，所述内层被封装于单独的鞘中，其可以包含或 可以不包含活性剂，用于将所述内层从其他组分和/或所述IVR内的活性剂中分离出来。 根据本专利技术阴道环的一个实施方案，所述挤出聚合环包含热固性聚合物或热塑性 聚合物，如EVA或硅酮聚合物。 根据本专利技术阴道环的另一个实施方案，所述外层包含挤出聚合环并且所述阴道环 包含围绕所述内层的聚合鞘，使得在所述外层和所述聚合鞘中均设置至少一个孔。当与各 种活性剂或其他不相容和/或其本身需要在IVR分别保存的化合物连接使用时，该实施方案 是特别有利的。因此，例如，在本实施方案中，所述聚合鞘可包含活性剂，诸如在下面更详细 讨论的水溶性或水不溶性化合物。所述挤出聚合环本身可包含至少一种水不溶性化合物， 将所述至少一种水不溶性化合物优选地与构成所述环本身的所述非水溶胀性弹性体混合。 甚至，所述外层可包含多个这些水不溶性化合物。在一个优选的实施方案中，这些水不溶性 化合物可以包含和NNRTI，诸如MIV本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种用于递送水溶性聚合物的阴道环，包含非水溶胀性弹性体的外层、所述水溶性化合物的内层、和所述外层中的至少一个孔以允许所述水溶性化合物从所述阴道环的所述内层仅通过所述至少一个孔而释放出来。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：托马斯·M·基多思凯，施维塔·尤噶昂卡，萨曼莎·赛朵儿，
申请(专利权)人：人口委员会股份有限公司，
类型：发明
国别省市：美国;US