本发明专利技术涉及一种通式(I)所示的新型肟醚衍生物、其制备方法及含有该衍生物的药物组合物作为制备治疗糖尿病和代谢综合症的药物用途。所述的肟醚衍生物具有优异的体内降血糖活性，其可以用于预防或治疗糖尿病。
【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及与糖尿病相关的药物学领域，具体涉及一种新型的肟醚衍生物、其制 备方法及含有该衍生物的药物组合物作为制备治疗糖尿病和代谢综合症药物中的应用。本 专利技术中涉及的肟醚衍生物结构在本类化合物结构改造上具有独特性和新颖性。
技术介绍
糖尿病是一种能量代谢疾病，分为1型糖尿病(胰岛素依赖型糖尿病)和2型糖尿病 (非-胰岛素依赖性糖尿病）。目前全球约有3.66亿糖尿病患者，占世界人口的6.4 %，其中2 型糖尿病患者约占糖尿病患者总数的90~95%。 糖尿病可以通过饮食调节和锻炼治疗。当这些不能缓解症状时，需要进行药物治 疗。目前糖尿病的治疗药物包括:双胍类如二甲双胍，能够减少肝脏中葡萄糖的形成;磺酰 脲类如格列本脲，能够刺激胰腺细胞分泌更多的胰岛素;噻唑烷二酮类如匹格列酮，通过 激活氧化物酶体增殖物激活受体γ (PPAR-γ )增强胰岛素的生物效用;α_葡萄糖苷酶抑制 剂如阿卡波糖，能够抑制肠道内葡萄糖的生成;胰高血糖素样肽-1 (GLP-1)类似物如利拉鲁 肽，能够促进胰腺的β细胞分泌胰岛素;二肽基肽酶IV(DPP-IV)抑制剂如西格列汀，能够抑 制体内GLP-1的降解。但是，目前现有的治疗糖尿病的方法都有一定的缺陷。例如胰岛素注 射剂和磺酰脲类，可能引起低血糖和体重增加副作用;二甲双胍类、α-葡萄糖苷酶抑制剂和 GLP-1类似物可能引起胃肠道副作用；PPAR-γ激动剂可能引起体重增加和水肿副作用； DPP-IV抑制剂可能引起咽上部炎、头疼和感染副作用。针对多个领域的研究正在进行，以期 为糖尿病患者带来更安全有效的新型降血糖药物。游离脂肪酸受体(FFAR)是近几年去孤儿化的G蛋白偶联受体(GPCRs)。目前已确定 的自由脂肪酸受体有G蛋白偶联受体40 (GPR40)家族，包括GPR40 (也称游离脂肪酸受体1， FFA1)、GPR41 (也称也称游离脂肪酸受体3，FFA3)、GPR43(也称也称游离脂肪酸受体2，FFA2) 以及其它家族的6?1?84、6?1?120。6?1?40是在寻找新的促生长激素神经肽-甘丙肽受体(6六1^) 亚型时发现的孤儿型GPCR，在胰腺β细胞和分泌胰岛素的细胞系中高度表达。GPR40能结合 如软脂酸，硬脂酸，油酸，亚油酸和亚麻酸等血浆中的脂肪酸实现多种生理机能。例如长链 游离脂肪酸与GPR40结合后激活，诱导细胞内钙离子水平升高，增强葡萄糖刺激的胰岛素的 分泌(GSISKGPR40调节剂发挥肠促胰岛素作用来促进GISI，此外也可与多种治疗糖尿病药 物联合使用。基于以上，GPR40激动剂可治疗糖尿病以及相关适应症，尤其是2型糖尿病，肥 胖胰岛素抵抗，葡萄糖耐受不良，以及其他代谢综合征病症。以GPR40为潜在的治疗靶点，发 现和改造具有GPR40激动活性的化合物具有重要的研究价值和应用前景。 目前已经公开了一系列GPR40激动剂的专利申请，其中包括W02004041266， W02005087710,W02005051890,W02006083781,W02007013689,W02008066097, W02009054390，W02010085525，W02015024448，W02015088868等。 本专利技术涉及结构新颖的肟醚衍生物，其具有优异的GPR40激动活性和体内降糖活 性。因此所述肟醚衍生物及其可药用盐可以潜在的用于治疗或者预防糖尿病及相关疾病， 具有广阔的开发前景。
技术实现思路
本专利技术的目的在于提供一种通式(I)所示的化合物或其可药用的盐： 其中： 环A选自芳基或杂芳基； Ri和R2各自独立选自氣、卤素、羟基、氛基、硝基、烷基、烷氧基、环烷基，其中所述烧 基、环烷基、烷氧基任选进一步被个或多个选自卤素、羟基、氛基、硝基、烷基、烷氧基、环 烷基的基团所取代； R3选自烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基； R4选自氢、卤素、烷基、烷氧基。 本专利技术的优选方案，优选以下通式(I)所示的化合物或其可药用的盐： 其中： 环A优选自苯环或噻吩环；心和办各自独立选自氢、卤素、羟基、氰基、硝基、烷基、烷氧基、环烷基，其中所述烷 基、环烷基、烷氧基任选进一步被个或多个选自卤素、羟基、氛基、硝基、烷基、烷氧基、环 烷基的基团所取代； R3选自烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基； R4选自氢、卤素、烷基、烷氧基。 优选的通式（I)化合物或其可药用的盐： 其中： 环A优选自苯环或噻吩环；心和办各自独立选自氢、卤素、羟基、氰基、&-C6烷基、&-C6烷氧基、环烷基，其中所 述烷基、环烷基、烷氧基任选进一步被一个或多个选自卤素、羟基、氰基、烷基、烷氧基的基 团所取代； R3优选自&-C6烷基、&-C6烷氧基、环烷基、杂环基、芳基； R4优选自氢、氟、d_C6烷基、&-C6烷氧基。 更优选的通式（I)化合物或其司药用的盐： 其中： 环A优选自苯环或噻吩环；心和办各自独立选自氢、F、Cl、&-C6烷基、&-C6烷氧基，其中所述烷基、烷氧基任选 进一步被一个或多个选自F、羟基、氰基、&-〇5烷基的基团所取代； R3优选自d-C6烷基、&-C6烷氧基、芳基； R4优选自氢、氟、d-C6烷基、&-C6烷氧基。更优选的本专利技术具有通式(I)的化合物或其可药用盐，所述化合物选自： 2-(6-(4-(2-甲氧亚胺基-2-苯乙氧基）苄氧基)-2,3_二氢-1-苯并呋喃-3-基）乙 酸(1 _1); 2-(6-(4-(2-(2-氟苯)-2-(甲氧亚胺基）乙氧基)苄氧基)-2,3_二氢-1-苯并呋喃-3-基）乙酸（1-2); 2-(6-(4-(2-(3-氟苯)-2-(甲氧亚胺基）乙氧基)苄氧基)-2,3_二氢-1-苯并呋喃- 3-基）乙酸（1-3); 2-(6-(4-(2-(4-氟苯)-2-(甲氧亚胺基）乙氧基)苄氧基)-2,3_二氢-1-苯并呋喃- 3-基）乙酸（1-4); 2-(6-(4-(2-(2-甲苯)-2-(甲氧亚胺基）乙氧基)苄氧基)-2,3_二氢-1-苯并呋喃- 3-基）乙酸（1-5); 2-(6-(4-(2-(3-甲苯)-2-(甲氧亚胺基）乙氧基)苄氧基)-2,3_二氢-1-苯并呋喃- 3-基）乙酸（1-6); 2-(6-(4-(2-(4-甲苯)-2-(甲氧亚胺基）乙氧基)苄氧基)-2,3_二氢-1-苯并呋喃- 3-基）乙酸（1-7); 2-(6-(4-(2-(3-氯苯)-2-(甲氧亚胺基）乙氧基)苄氧基)-2,3_二氢-1-苯并呋喃- 3-基）乙酸（1-8); 2-(6-(4-(2-(4-氯苯)-2-(甲氧亚胺基）乙氧基)苄氧基)-2,3_二氢-1-苯并呋喃- 3-基）乙酸（1-9); 2-(6-(4-(2-(3-三氟甲苯)-2-(甲氧亚胺基）乙氧基)苄氧基)-2,3_二氢-1-苯并 呋喃-3-基）乙酸（1-10); 2-(6-(4-(2-(4-三氟甲苯)-2-(甲氧亚胺基）乙氧基)苄氧基)-2,3_二氢-1-苯并 呋喃-3-基）乙酸（1-11); 2-(6-(4-(2-(4-甲氧苯基)-2-(甲氧亚胺基）乙氧基)苄氧基)-2,3_二氢-1-苯并 呋喃-3-基）乙酸（1本文档来自技高网...
【技术保护点】
一种通式(I)所示的化合物或其可药用的盐：其中：环A选自芳基或杂芳基；R1和R2各自独立选自氢、卤素、羟基、氰基、硝基、烷基、烷氧基、环烷基，其中所述烷基、环烷基、烷氧基任选进一步被一个或多个选自卤素、羟基、氰基、硝基、烷基、烷氧基、环烷基的基团所取代；R3选自烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基；R4选自氢、卤素、烷基、烷氧基。
【技术特征摘要】
【专利技术属性】
技术研发人员：黄文龙，钱海，李政，杨建勇，苏欣，潘渺博，
申请(专利权)人：中国药科大学，
类型：发明
国别省市：江苏;32
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