本发明专利技术提供了式(I)的巴瑞克替尼三氟乙酸盐的A晶型和B晶型，其中A晶型的XRPD图谱在2θ＝8.60，10.12，10.72，14.02，16.66，17.24，17.84，18.90，19.54，20.26，21.54，21.94，23.40，23.78，24.66，25.64，25.98，26.32，27.12，28.16，30.34，31.12处有衍射峰，B晶型的XRPD图谱在2θ＝5.34，9.00，10.08，10.70，16.12，17.44，17.80，18.92，19.48，20.22，21.56，22.68，23.42，23.98，25.84，27.22，28.76，29.46，32.66处有衍射峰，其中2θ值误差范围为±0.2。本发明专利技术的巴瑞克替尼三氟乙酸盐A晶型和B晶型，其稳定性优于巴瑞克替尼三氟乙酸盐半晶体，有利于其药物加工和在药物组合物中的使用。巴瑞克替尼三氟乙酸盐A晶型和B晶型可以在治疗自身免疫疾病、炎性疾病或癌症的药物中应用，同时提供的定性定量信息，对进一步研究此类固体药物的疗效具有重要的意义。
【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及作为JAK抑制剂的巴瑞克替尼三氟乙酸盐的多晶型，具体地，涉及巴瑞 克替尼三氟乙酸盐A晶型和B晶型及其制备方法。
技术介绍
JAK即两面神激酶(Janus Kinase)，是一种非受体型酪氨酸蛋白激酶，也是一类非 跨膜型的酪氨酸激酶。这是因为JAK既能磷酸化与其相结合的细胞因子受体，又能磷酸化多 个含特定SH2结构域的信号分子。JAK蛋白家族共包括4个成员：JAK1、JAK2、JAK3&&TYK2， 它们在结构上有7个JAK同源结构域(JAK homology domain，JH)，其中JH1结构域为激酶区、 JH2结构域是"假"激酶区、JH6和JH7是受体结合区域。 TYK2是免疫炎性疾病的潜在靶点，已经通过人遗传学和小鼠剔除研究确证(Levy D.和Loomis C.，New England Journal of Medicine 357(2007年）1655-1658页）〇 JAK1是免疫炎性疾病领域的新靶点。将JAK1与其它JAK杂二聚化，能转导细胞因子 驱动的促炎信号传导。因此，预期抑制JAK1和或其它JAK对于一系列炎性病症和其它由JAK 介导的信号转导驱动的疾病是有治疗益处的。 本专利技术中的巴瑞克替尼(Baricitinib)三氟乙酸盐是化学名为{1_(乙基磺酰基)_ 3-嘧啶-4-基)-1Η-吡唑-1-基]氮杂环丁烷-3-基}乙腈三氟乙酸盐， 如式(I)所示的化合物，[0006 其是一种JAK类抑制剂化合物，可用于治疗JAK参与的自身免疫疾病、炎性疾病或 癌症疾病。在中国专利技术专利CN 102026999(W0 2009/114512)中，公开了该化合物及其衍生 物，本专利技术中称为"巴瑞克替尼三氟乙酸盐半晶体"。 众所周知，同一种药物，晶型不同，其生物利用度也可能会存在差别，另外其稳定 性、流动性、可压缩性也可能会不同，这些理化性质对药物的应用产生一定的影响，从而影 响药物的疗效。因此，需要具有优越的生理化学特性的巴瑞克替尼三氟乙酸盐的晶型，其可 有利地在药物加工和药物组合物中使用。本专利技术研制的巴瑞克替尼三氟乙酸盐的新晶型未 见报道。
技术实现思路
本专利技术所要解决的问题是现有巴瑞克替尼三氟乙酸盐稳定性有待提高而影响生 物利用度的问题，同时希望能够寻求巴瑞克替尼三氟乙酸盐的新晶型，为固体药物的疗效 研究提供更多的定性定量信息。 为了解决上述技术问题，本专利技术的第一个方面提供了一种巴瑞克替尼三氟乙酸盐 的新的晶型，更具体地，为{1 -(乙基磺酰基)-3-嘧啶-4-基)-1H-吡 唑-1-基]氮杂环丁烷-3-基}乙腈三氟乙酸盐的新的晶型（以下称"巴瑞克替尼三氟乙酸盐A 晶型"），其XRPD 图谱在 2Θ = 8.60,10.12,10.72,14.02,16.66,17.24,17.84,18.90,19.54， 20.26,21.54,21.94,23.40,23.78,24.66,25.64,25.98,26.32,27.12,28.16,30.34,31.12 处有衍射峰，其中2Θ值误差范围为±0.2。本专利技术所述的巴瑞克替尼三氟乙酸盐A晶型，具有与说明书附图图1基本上相同的 XRro图谱。 本专利技术还提供了制备巴瑞克替尼三氟乙酸盐A晶型的方法，包括以下步骤： (1)将用于溶解的有机溶剂加入巴瑞克替尼三氟乙酸盐半晶体中得到巴瑞克替尼 三氟乙酸盐半晶体的溶液，并且升高所述溶液的温度； (2)对所述巴瑞克替尼三氟乙酸盐半晶体的溶液进行超声，并快速冷却至室温或 低于室温的温度，得到悬浮液； (3)将所得悬浮液过滤得到巴瑞克替尼三氟乙酸盐A晶型。 在一些实施例中，所述用于溶解的有机溶剂为酮类中的任意一种溶剂或者两种以 上溶剂以任意比例的混合溶剂。 在一些优选的实施方式中，所述用于溶解的有机溶剂为丙酮。 在一些实施例中，上述步骤（2)的所述溶液中所述巴瑞克替尼三氟乙酸盐半晶体 与所述有机溶剂的初始比例为不小于80: lmg/mL。 在一些实施例中，上述步骤（2)的所述溶液中所述巴瑞克替尼三氟乙酸盐半晶体 与所述有机溶剂的初始比例在80: lmg/mL至120: lmg/mL的范围内。在一些优选实施例中，上 述步骤(2)的所述溶液中所述巴瑞克替尼三氟乙酸盐半晶体与所述有机溶剂的初始比例为 100:lmg/mL 〇 在一些实施例中，所述溶液的温度为40至80°C。具体温度一般由所用溶剂的沸点 决定。比如，在具体实施例中丙酮沸点为55°C;同时高温下溶质易发生变质。所以，在优选的 实施例中，所述溶液的温度为50°C至54°C。 在一些实施例中，所述低于室温的温度为0~20°C。此外，本专利技术的第二个方面提供了另一种巴瑞克替尼三氟乙酸盐的新的晶型，更 具体地，为{1-(乙基磺酰基)-3-嘧啶-4-基)-1!1-吡唑-1-基]氮杂环 丁烷-3-基}乙腈三氟乙酸盐的新的晶型（以下称"巴瑞克替尼三氟乙酸盐B晶型"），其XRPD 图谱在2Θ = 5.34,9· 00,10.08,10.70,16.12,17.44,17.80,18.92,19.48，20· 22,21.56， 22.68,23.42,23.98,25.84,27.22,28.76，29· 46,32.66处有衍射峰，其中2Θ值误差范围为 ±0·2〇本专利技术所述的巴瑞克替尼三氟乙酸盐Β晶型，具有与说明书附图图8基本上相同的 XRro图谱。本专利技术还提供了制备巴瑞克替尼三氟乙酸盐B晶型的方法，包括以下步骤： (1)将有机溶剂加入巴瑞克替尼三氟乙酸盐半晶体中得到巴瑞克替尼三氟乙酸盐 的悬浮物，并且升高所述悬浮物的温度； (2)将所述巴瑞克替尼三氟乙酸盐的悬浮物悬浮一定时间后向其中加入有机溶剂 继续悬浮，然后冷却； (3)将冷却后的所述巴瑞克替尼三氟乙酸盐的悬浮物过滤并干燥，得到巴瑞克替 尼三氟乙酸盐B晶型。 在一些实施例中，所述有机溶剂为酮类中的任意一种溶剂或者两种以上溶剂以任 意比例的混合溶剂。 在一些优选实施例中，所述有机溶剂为丙酮。 在一些实施例中，所述巴瑞克替尼三氟乙酸盐半晶体与所述有机溶剂的初始比例 为不小于200 : lmg/mL。其原因在于，巴瑞克替尼三氟乙酸盐的丙酮饱和溶液浓度大约为 100: lmg/mL，为了采用悬浮转晶法获得结晶，使用本专利技术的溶剂溶质比例来得到悬浮物，即 大于丙酮饱和溶液的浓度。 在一些实施例中，所述巴瑞克替尼三氟乙酸盐半晶体与所述有机溶剂的初始比例 在200: lmg/mL至300: lmg/mL的范围内。在一些优选实施例中，所述巴瑞克替尼三氟乙酸盐 半晶体与所述有机溶剂的初始比例为250: lmg/mL。 在一些实施例中，所述步骤（2)中悬浮巴瑞克替尼三氟乙酸盐的悬浮物的温度为 40°C至80°C。具体温度一般由所用溶剂的沸点决定。比如，在具体实施例中丙酮沸点为55 °C ;同时高温下溶质易发生变质。所以，在优选的实施例中，所述悬浮物的温度为50°C至54 Γ。 在一优选些实施例中，所述步骤(2)中加入有机溶剂的量为所述步骤(1)中加入有 机溶剂的量的50%。 在一优选些实施例中，在所述步骤(2)中将悬浮物冷却至室温。 本领域普通技术人员可以根据其知识和经验，对本专利技术方法所本文档来自技高网...
【技术保护点】
一种式(I)的巴瑞克替尼三氟乙酸盐A晶型，其特征在于，其XRPD图谱在2θ＝8.60，10.12，10.72，14.02，16.66，17.24，17.84，18.90，19.54，20.26，21.54，21.94，23.40，23.78，24.66，25.64，25.98，26.32，27.12，28.16，30.34，31.12处有衍射峰，其中2θ值误差范围为±0.2。
【技术特征摘要】
【专利技术属性】
技术研发人员：任国宾，弋东旭，陈金姚，
申请(专利权)人：上海宣创生物科技有限公司，
类型：发明
国别省市：上海;31
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