一种化合物及其制备方法技术

本发明专利技术公开一种化合物，所述化合物由小檗红碱与厚朴酚在一定的条件下通过两次亲核取代反应制备而成。本发明专利技术的化合物，是发明专利技术人在中药药对理论和中医药临床用药经验的指导下，有目的、有选择的将小檗红碱和厚朴酚通过特定的合成方法结合在一起，所得化合物具有增效减毒的效果，在抗炎、抗肿瘤、抗癌、降糖降脂、抗菌、抗心脑血管疾病等方面具有更好的效果。同时，本发明专利技术还公开了所述化合物的制备方法以及所述化合物在用于制备治疗肿瘤、癌症、高血糖、高血脂、心脑血管疾病的药物中的用途。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及，尤其是一种具有抗炎、抗肿瘤、降糖降脂、 抗菌等作用的化合物及其制备方法。
技术介绍
当今，随着现代药理学、分子生物学等理论及相关科学技术的发展，天然药物的开 发途径和手段也在不断创新。目前，开发新药的途径大致有三条，即民间药途径、经验药途 径和分子途径。其中随着分子生物学、遗传学及信息处理技术等的发展，分子途径已逐渐成 为开发新药的主要途径。但是基于我国目前国情，且由于技术设备的局限性，目前民间药途 径、经验药途径是我国开发新药的主要途径，而这两种途径又是以药用植物为主体。 以药用植物为主体发展起来的药物，在历史上对人类的防病治病、康复保健和生 育繁衍起到了巨大的作用。天然药物来源途径甚多，大多来源于植物;据估计，全球约有40 ~50万种植物，但仅有极少部分进行过化学成分及其活性测试研究，我国也是植物资源最 丰富的国家之一，因此充分挖掘和利用自然界结构多样性的化合物开发新的天然药物，促 进我国医药科技高速前进，开拓新的市场，推动我国天然药物的发展，迎接医药经济全球化 挑战具有重要的意义。药用植物是开发新药的重要来源，目前，全球批准的新药中，接近半 数是天然药物，药物来自天然产物。现今，世界上还有近60 %的人口还完全依靠植物药来防 治疾病。 但随着疾病的衍变，病毒抗药性、机体耐药性等问题，单纯的依靠某种药用植物， 或药用植物中所含成分为前体来研发的新药，已远不能满足人们对药物的需要。针对某种 特定的疾病，人们往往是要将两种或两种以上的，甚至更多的药物同时服用才能起到一定 的治疗作用。 我国的中医药文化有着5000年的历史，中药配伍，中药药对理论更是我们的瑰宝。 中药药对理论指导化合物的合成便是研究、开发新药的重要的民间药途径、经验药途径。 "药对"是中药方剂配伍的最小单元及相对固定两味中药的组合和配伍应用，是历 代医家在长期临床医疗实践中总结的中药配伍应用规律，其核心作用是改善、增强临床疗 效或降低毒、副作用。传统意义上药对的研究是针对两味药材的量进行，单味中药本身就是 个多成分的大复方，中药的特色是多成分、多靶点、协同作用。近年对药对的配伍研究，揭示 了药对间多成分的相互影响，探索其增效、减毒的作用机制；中药治疗起效的物质基础是其 所含的有效成分，这有效成分间的相互影响就是药对研究的精髓。 从1998年起我们对《太平圣惠方》中的古方"厚朴丸"进行新药开发，至2010年取得 "黄厚止泻滴丸"的新药证书（国药证字Z20100004)和生产批件(2010S00384)，研究发现"黄 厚止泻滴丸"组方配伍的实质就是"黄连-厚朴"、"黄连-木香"、"厚朴-干姜"、"黄连-干姜" 这几个药对的相互配伍组合;其中处方中最核心的药对是"黄连-厚朴"药对;此药对中最核 心的有效成分是黄连素和厚朴酚，由此引发了用药对增效、减毒理论指导黄连素和厚朴酚 这两化合物进行合成或拼接的构思，尝试这样的拼接后能否起到增效、减毒的结果;能否将 黄连中的黄连素与厚朴中的厚朴酚以不同母核比拼接在一起成为一个新的能增效、减毒的 "多核分子"，本专利中的多核分子化合物D既是在本理论指导下，将两分子的黄连素与单分 子的厚朴酚有目的得，选择性的拼接在一起，构成一个全新的化合物。
技术实现思路
本专利技术的目的在于基于上述技术背景而提供一种新的化合物，所述化合物是将小 檗红碱和厚朴酚通过特定的手段、以不同母核比拼接在一起而形成的，其具有更好的抗炎、 抗肿瘤抗癌、降糖降脂、抗菌等作用。同时，本专利技术还提供所述化合物的制备方法及用途。 为实现上述目的，本专利技术采取的技术方案为:一种化合物，其结构式为： 本专利技术所述化合物，采用小檗红碱和厚朴酚为原料，经过特殊的反应合成而成，所 述化合物中含有两分子的小檗红碱和单分子的厚朴酚，构成特殊构型的三核分子结构，所 述分子中甲氧基的存在，使得本专利技术化合物中具有抗氧化、清除自由基的作用，从而起到延 缓衰老的效果。分子中中厚朴酚母核中烯丙基的存在，使得本专利技术化合物具有中枢神经的 作用，小檗红碱母核中季铵(氮离子)的存在，使得本专利技术化合物具有抗肿瘤、降糖的作用。 本专利技术化合物采用小檗红碱和厚朴酚为原料，实践中所述小檗红碱可由黄连素中 的小檗碱制备所得，也可直接购于市场;所述厚朴酚来源于厚朴。所述厚朴时广泛使用的一 味中药，临床多用来治疗细菌感染炎症和胃肠道疾病等，其主要成分是厚朴酚及其异构体， 具有多方面的药理作用，如有中枢性肌肉松弛、中枢神经抑制、抗炎、抗菌、抗溃疡、抗氧化、 抗肿瘤、急速调节作用等。本专利技术将小檗红碱与厚朴酚结合一起，并通过特定的摩尔比及特 定的反应条件制备而成，所述化合物具有特定的三核分子结构，在能够显著降低黄连素中 小檗碱毒性的基础上，更能起到增效减毒的作用，在抗炎、抗肿瘤、降糖降脂、抗菌和心脑血 管疾病等方面具有更好的效果。 另外，本专利技术还提供了一种如上所述化合物的制备方法，所述制备方法包括以下 步骤： (1)将式(1)的化合物与溴代剂在溶剂A中进行溴代反应，得到式(2)的化合物； (2)将步骤（1)得到的式（2)的化合物在碱催化剂A和相转移催化剂A的共同作用 下，与式(3)的化合物在溶剂B中发生亲核取代反应，得到式(4)的化合物； (3)将步骤(2)得到的式(4)的化合物在碱催化剂B和相转移催化剂B的共同作用， 与式(2)的化合物在溶剂C中发生二次亲核取代反应，得到式(5)的化合物，即为本专利技术化合 物； 本专利技术所述化合物的制备方法，通过特定的方法将特定比例的小檗红碱和厚朴酚 母核合成拼接在一起，从而形成一种具有特定结构的三核分子结构，这种拼接并不是盲目 的，而是在中药药对理论、中医药临床用药经验的指导下，有目的、有选择的将二者按照特 定的比例结合一起，发现所形成特定结构的三核分子结构的化合物具备增效减毒的效果。 本专利技术所述制备方法操作简单，能够快速高效得到本专利技术的化合物。 作为本专利技术所述化合物的制备方法的优选实施方式，所述步骤（1)中的溴代剂为 1，2-二溴乙烷，1，2-二碘乙烷、1，2-二氯乙烷、1，2-二溴丁烷、1，2-二碘丁烷、1，2-二氯丙 烷、1，2_二溴己烷中的至少一种。作为本专利技术所述化合物的制备方法的更优选实施方式，所 述步骤(1)中的溴代剂为1，2_二溴乙烷。当所述溴代剂选择1，2_二溴乙烷时，所述1，2_二溴 乙烷分子中的两个碳既可以克服分子间的阻力，保证亲核取代反应的发生，又保持了所合 成化合物的稳定性，避免其在体内不稳定而分解。 作为本专利技术所述化合物的制备方法的优选实施方式，所述步骤(2)和步骤(3)中的 碱催化剂A和碱催化剂B各自独立，分别均为氢氧化钠、氢氧化锂、氢氧化钾、碳酸钾、碳酸 钠、碳酸氢钠、碳酸氢钾，三乙胺，N，N-二异丙基乙胺中的至少一种。作为本专利技术所述化合物 的制备方法的更优选实施方式，所述步骤(2)和步骤(3)中的碱催化剂A为碳酸钠、所述碱催 化剂B为碳酸钾。当所述碱催化剂A为碳酸钠、所述碱催化剂B为碳酸钾时，其碱性适中，而且 本申请专利技术人通过大量研究发现，当所述碱催化剂A为碳酸钠、所述碱催化剂B为碳酸钾时， 产物的收率明显高于其他碱催化剂。 作为本专利技术所述化合物的制备方法的优选实施方式，所述步骤(2)中碱催化剂A摩 尔本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种化合物，其特征在于，其结构式为：

【技术特征摘要】

【专利技术属性】
技术研发人员：李卫民，冯毅凡，朱贺年，李铀，张志朋，
申请(专利权)人：北京宜生堂医药科技研究有限公司，
类型：发明
国别省市：北京;11