制备甲磺酸伊马替尼晶型的方法技术

本发明专利技术提供了一种制备甲磺酸伊马替尼晶型的方法，将甲磺酸伊马替尼粗品溶于热的有机溶剂中，于特定温度加入特定粒径的晶种，程序降温析晶，得到粒度呈正态分布、适合制剂生产的良好结晶形态的甲磺酸伊马替尼晶型。本发明专利技术提供的制备方法工艺重现性好、操作简单，适合工业化生产。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术属于多晶型药物制备
，具体涉及一种可稳定制备具有良好结晶形 态的甲磺酸伊马替尼的方法。
技术介绍
甲横酸伊马替尼（Imatinib Mesilate，商品名Gleevec)是由Novartis公司研究， 世界上首个替尼类靶向抗肿瘤药物，已在美国、欧盟和日本等国家上市。 其结构如下： 文献报道的甲磺酸伊马替尼晶型很多，在US6894051首次公开了伊马替尼甲磺酸 盐:β-变体结晶，针状α-晶型;W02004106326报道了H1-晶型;W02005077933报道了α2-晶型； W02006048890报道了非针状α-晶型;W02006054314报道了 I晶型和II晶型;W02007023182报 道了 δ-晶型和 ε-晶型;W02007059963报道了晶型？、6、!1、1、1(;102007136510报道了晶型1￥至 晶型X VI。最近CN201010176726.2报道了两种新晶型:Α晶型和Β晶型，其中Α晶型的流动性 和表面溶解度都适合制剂生产，可以进行产业化开发。但是，CN201010176726.2公开的晶型 A制备方法并非稳定的晶型制备方法，制备的晶型A的粒度分布并不是良好的正态分布，进 而影响了甲磺酸伊马替尼晶型A粉体的其他物理性质，诸如流动性和填充性等，导致其在制 剂生产中顺利程度降低。因此开发一种可以稳定得到粒径呈现良好正态分布的甲磺酸伊马 替尼晶型A的制备方法是迫切需要的。
技术实现思路
本专利技术的目的在于解决上述技术问题，提供一种稳定得到粒径呈现良好正态分布 的甲磺酸伊马替尼晶型（即晶型A，其XRH)图谱如图4所示)的制备方法。 本专利技术采用激光散射法(干法)测定粒径。检测仪器为:Malvern Mastersizer2000 激光粒度分析仪，仪器参数:振动进样速率为50 % ;分散压力为IBar。 本专利技术通过加入晶种和程序降温控制甲磺酸伊马替尼晶型A晶体在析晶体系中的 生成速度和已生成晶体的成长速度，使得体系中的甲磺酸伊马替尼晶型的晶体有序生成和 成长。具体的，本专利技术提供的，包括以下步骤： (1 )、将甲磺酸伊马替尼加热溶解于有机溶剂和水的混合溶液； (2)、降温至特定温度，加入晶种； (3)、程序降温析晶。其中，步骤（1)所述有机溶剂选自甲醇、乙醇、异丙醇，优选乙醇。步骤(2)所述的特 定温度是60-65Γ，优选61°C。加入的晶种是将甲磺酸伊马替尼晶型A经微粉、过筛处理制备 的，晶种的粒径呈良好的正态分布，其d(0.9)小于20μπι，更优选d(0.9)小于20μπι并且d(0.5) 大于8μηι的。 步骤(3)所述的程序降温为：从特定温度降至50°C，降温速度为1-1.5Γ/30分钟； 从50°C降温至30°C，降温速度为2-3°C/30分钟;从30°C降温至10°C，降温速度为5-7Γ/30分 钟。优选的程序降温为:从特定温度降至50°C，降温速度为1.2Γ/30分钟；从50°C降温至30 °C，降温速度为2.5Γ/30分钟;从30°C降温至10°C，降温速度为6°C/30分钟。晶种的用量为甲磺酸伊马替尼晶型A投料量的0.5 % -2 %，优选1 %。 本专利技术所提供的晶型制备方法工艺稳定、可操作性强，非常适合于甲磺酸伊马替 尼晶型A的工业化生产，制备的甲磺酸伊马替尼晶型A的粒径具有良好的正态分布、粉体的 流动性也明显优于CN201010176726.2报道的制备方法制备的甲磺酸伊马替尼晶型A。【附图说明】 图1为本专利技术对比例1制备的甲磺酸伊马替尼晶型A粒径检测图； 图2为本专利技术实施例1制备的甲磺酸伊马替尼晶型A晶种粒径检测图； 图3为本专利技术实施例2制备的甲磺酸伊马替尼晶型A粒径检测图； 图4为本专利技术实施例2制备的甲磺酸伊马替尼晶型A的X-射线衍射图。【具体实施方式】 为了更好地理解说明本专利技术的内容，下面结合具体实施例对本专利技术作进一步说 明，但本专利技术的范围并非局限于具体实施例。 对比例:完全重复CN201010176726.2实施例1，使用乙醇和水制备甲磺酸伊马替尼 的晶型A。 将甲磺酸伊马替尼(460g，0.78mol)悬浮乙醇（5L)中，加入纯化水(70ml)，加热回 流使溶解，然后自然冷却搅拌12h析晶。过滤，滤饼用乙醇(300ml)洗涤，所得固体65°C下减 压干燥至恒重。得目标产物(414g，类白色固体），产率90%，注入法测得休止角为37°。实施例1:晶种的制备 将对比例制备的甲磺酸伊马替尼晶型A用流化床气流粉碎机粉碎（粉碎压力为 0.75MPa，分级轮频率为30Hz)，经800目过筛得晶种。晶种的粒径为d(0.1): 3.612μπι、d (0.5):8 ·941μπι、(1(0.9):18 ·400μπι，晶种的 HPLC 纯度：99.90% 实施例2: 将甲磺酸伊马替尼（20(^，耶1^(：纯度：99.4%)悬浮乙醇（21〇中，加入纯化水 (30ml)，加热回流使其溶解，然后以3-5°C/小时的降温速度降温至61°C，加入实施例1制备 好的晶种2g。程序降温:按1.2Γ/30分钟的降温速度从61°C降温至50°C，按2.5Γ/30分钟的 降温速度从50 °C降温至30 °C，按6 °C/30分钟的降温速度从30 °C降温至10 °C。过滤，滤饼用乙 醇（120ml)洗涤，所得固体65°C下真空干燥至恒重。得目标产物（192g，类白色固体），产率 96%，HPLC纯度:99.98%，注入法测得休止角为30°。【主权项】1. ，包括以下步骤： 1) 将甲磺酸伊马替尼加热溶解于有机溶剂和水的混合溶液； 2) 降温至特定温度，加入晶种； 3) 程序降温析晶。2. 根据权利要求1所述的，其特征在于，所述晶型XRPD 图谱如图4所示，所述步骤1的有机溶剂选自甲醇、乙醇、异丙醇，优选乙醇。3. 根据权利要求1所述的，其特征在于，所述步骤2的 特定温度是60_65°(：，优选61°(：。4. 根据权利要求1所述的，其特征在于，所述步骤2的 晶种的粒径是正态分布的。5. 根据权利要求4所述的，其特征在于，所述晶种的粒 径为d(0.9)小于20μηι。6. 根据权利要求5所述的，其特征在于，所述晶种的粒 径为d(0.5)大于8μηι。7. 根据权利要求1所述的，其特征在于，加入的晶种量 为 0.5%-2%，优选 1%。8. 根据权利要求1所述的，其特征在于，所述步骤3)程 序降温为:从特定温度降至50°C，降温速度为1-1.5Γ/30分钟；从50°C降温至30°C，降温速 度为2-3 °C/30分钟;从30 °C降温至10 °C，降温速度为5-7 °C/30分钟。9. 根据权利要求8所述的，其特征在于，所述步骤3)程 序降温为:从特定温度降至50°C，降温速度为1.2Γ/30分钟；从50°C降温至30°C，降温速度 为2.5 °C/30分钟;从30 °C降温至10 °C，降温速度为6 °C/30分钟。10. 根据权利要求1所述的，其特征在于，制备的甲磺 酸伊马替尼晶型粒径呈正态分布，d(0.5)大于25μπι。【专利摘要】本专利技术提供了一种，将甲磺酸伊马替尼粗品溶于热的有机溶剂中，于特定温度加入特定粒径的晶种，程序降温析晶，得到粒本文档来自技高网...

【技术保护点】
制备甲磺酸伊马替尼晶型的方法，包括以下步骤：1)将甲磺酸伊马替尼加热溶解于有机溶剂和水的混合溶液；2)降温至特定温度，加入晶种；3)程序降温析晶。

【技术特征摘要】

【专利技术属性】
技术研发人员：张庆捷，陈之峰，陈杰，
申请(专利权)人：连云港恒运医药科技有限公司，
类型：发明
国别省市：江苏;32