一种(S,S)-2,8-二氮杂二环[4,3,0]壬烷的制备方法技术

本发明专利技术公开了一种(S,S)-2,8-二氮杂二环[4,3,0]壬烷的制备方法，属于莫西沙星中间体的制备方法。本工艺主路线共八步，如图所示，将拆分放在工艺前端，在工艺的第三步将酯进行拆分得到手性中间体，后面通过简单的化学反应制备出(S,S)-2,8-二氮杂二环[4,3,0]壬烷。本发明专利技术提供了一种有效且经济的合成路线制备出高手性纯度的(S,S)-2,8-二氮杂二环[4,3,0]壬烷的制备方法，其避免使用价格昂贵拆分剂，大大降低了工艺成本；整个工艺中的中间体不需要进行纯化，粗品直接使用，工艺简单，总收率高且产品手性纯度高达99％。

【技术实现步骤摘要】

： 本专利技术属于莫西沙星中间体的制备方法，具体涉及的是（S，S)-2, 8-二氮杂二环 壬烷的制备方法。 技术背景： 莫西沙星是一种新型的喹诺酮类药物，具有光谱的抗菌活性，尤其对金色链霉菌、 肠球菌和大肠杆菌等对抗生素有耐药性的菌株特别有效，其活性等于或高于目前使用的同 类药物如氧氟沙星、左氧氟沙星等。具有这样高的活性因为莫西沙星化学结构与其他氟喹 诺酮类品种有明显不同。（S，S)-2, 8-二氮杂二环壬烷是莫西沙星7位侧链，是合 成莫西沙星的关键中间体，其价格昂贵，是构成莫西沙星成本的主要部分。现在国内企业生 产莫西沙星手性侧链的规模不大，主要是莫西沙星的专利未到期所致。由于莫西侧链是有 手性的结构，原有工艺路线在生产后期要进行拆分来得到SS构型的产物，近一半的RR构型 因为无法转化便被废弃掉，导致其价格昂贵。据调研，目前莫西沙星侧链的合成一般采用2， 3-二甲酸吡啶为起始原料，经过酯化、还原、氢化和拆分等反应制得莫西沙星手性侧链，该 路线的主要问题是收率低、原料成本高，而且环保性差。 综合国内外的文献报道，已有多种（S，S)-2, 8-二氮杂二环壬烷的合成工 艺路线。 目前大多数文献报道的侧链的合成方法都是以吡啶_2, 3-二甲酸为原料，在醋酸 酐中回流脱水，得到喹啉酸酐，然后再加入苄胺反应，用醋酸酐脱水环和得到N-苄基-吡 啶-2, 3-二甲酰亚胺。用贵金属催化剂Pd/C或Ru/C加氢还原吡啶环后，得到8-苄基-7， 9-二氧代-2,8-二氮杂双环壬烷。使用还原剂LiAlH4或红铝还原羰基，得到8-苄 基-2,8-二氮杂双环壬烷，在N，N-二甲基甲酰胺（DMF)中使用L-酒石酸经手性 拆分，得到（S，S) -8-苄基-2,8-二氮杂双环壬烷，再使用Pd/C催化剂脱水脱去苄 基，最后得到（S，S)-2, 8-二氮杂二环壬烷。反应方程式如下： 此路线的原料易得，各步反应收率尚可，总收率40% ;该路线中用到一些试剂比较 昂贵且存在一定的安全隐患；拆分放在整个工艺的后期，中间体使用效率低且在拆分的过 程中，近一半的异构体无法使用，造成成本的增加。 W. J. Kim等以吡啶-2，3-二甲酸为起始原料，在吡啶-2，3-二甲酸的甲醇溶液中通 入氯化氢气体回流得到吡啶-2,3-二甲酸甲酯。再用LiAlH4的乙二醇二乙醚溶液在室温 还原得到2, 3-二羟甲基吡啶，经氯化亚砜氯化后得到2, 3-二氯甲基吡啶，将其与对甲苯磺 酰胺环合，再经Pd/C催化加氢、手性拆分、氢溴酸脱保护基，最后制得（S，S)-2, 8-二氮杂二 环壬烷。反应方程式如下：Η π 此路线原料廉价易得，但是个别步骤反应时间过长，反应条件不易控制，总收率只 有30%，同样将手性拆分放在工艺的后期，效率低，成本高。（Patent :W09415938) Petersen等以N-二甲氨基丙烯亚胺和N-苯甲基顺丁烯二酰亚胺为起始原料，经 D-A反应，环加成后，脱去一个二乙胺分子，以Pd/C或Ru/C为催化剂，加氢还原生产哌啶环， 之后用LiAlH4还原羰基，L-酒石酸手性拆分，最后氢解脱苄，得到目标产物，反应方程式如 下： 此路线条件温和，操作简单，但是由于起始原料价格昂贵，且不易得，不适用于工 业化生产。（US4990517) Wang Wei-bo等以顺-2-丁烯-1,4-二醇为原料，先用苯甲醇醚化，双肩氧化成 环氧，手性拆分后，用格氏试剂开环，脱去苄基，将羟基氯代后与苄胺成环，再用氨基取代羟 基，多步反应成环后，用Pd/C脱去N上取代烷基，得到目标侧链。但该路线反应步骤过多， 反应过程复杂，难控制。（W09822437)OH Kim Wam-Joo等以3-氨基丙酸乙酯和3-苄基-6-氧杂-3-氮杂双环己 烷为起始原料的合成路线，首先将原料混合在吡啶中开环，再用甲基硫酰氯将羟基氯代。氯 被氰化钾氰化后，在盐酸中水解，再和乙醇酯化，后经环和、羰基还原、手性拆分、氢解脱苄 基得到目标产物。路线反应步骤多，反应时间长，生产中要用到强腐蚀和剧毒试剂，总收率 只有 10%。（US5770597)[00161
技术实现思路
： 本专利技术所要解决的是莫西沙星成本高的问题，从而提供了一种有效且经济的合成 路线制备出高手性纯度的（S，S)_2, 8-二氮杂二环壬烷的制备方法，其避免使用 价格昂贵拆分剂，大大降低了工艺成本；整个工艺中的中间体不需要进行纯化，粗品直接使 用，工艺简单，总收率高且产品手性纯度高达99%。 -种如式VIIII所示的（S，S)-2, 8-二氮杂二环壬烷的制备方法，其步骤 如下： (1)将如式I所示的吡啶-2,3_二甲酸在甲醇介质中，与浓硫酸加热至60°C~ 85°C发生反应，得到如式II所示的化合物，吡啶-2, 3-二甲酸与浓硫酸的摩尔比为0. 5~ 1 ; (2)将如式II所示的化合物在甲苯介质中，氮气条件下加入Pd/C，加热至80°C~ 100°C下发生反应，得到如式III所示的化合物，如式II所示的化合物与Pd/C的质量比为 0· 05 ~0· 1 ; (3)将D-扁桃酸在无水乙醇介质中，与如式III所示的化合物加热至回流状态 下发生反应，得到如式IV所示的化合物，D-扁桃酸与如式III所示的化合物的摩尔比为 0· 55 ~2 ; (4)如式IV所示的化合物与对甲苯磺酰氯发生取代反应，得到所式V所示的化合 物，如式IV所示的化合物与对甲苯磺酰氯的摩尔比为：1:0.7~1 ; (5)将如式V所示的化合物与硼氢化钠、氯化钙发生还原反应，得到如式VI所示的 化合物； (6)将如式VI所示的化合物与甲磺酰氯发生取代反应，得到如式VII所示的化合 物； VIIyin (7)对甲苯磺酰胺和如式VII所示的化合物发生还原反应，得到如式VIII所示的 化合物； (8)将如式VIII所示的化合物与浓硫酸发生反应，得到如式VIIII所示的 (S，S)-2, 8-二氮杂二环壬烷。 所述的步骤（3)还包括将母液收集消旋拆分，拆分的步骤如下： I V-x3" 如式IV-1所示的化合物在甲苯介质中，与二氯异氰尿酸钠二水合物、H20发生反 应，得到中间体如式IV-2所示的化合物； 将反应液加入三乙胺，加热至35~80°C搅拌反应，得到式IV-3 ; 将式IV-3在甲苯介质中，氮气条件下加入Pd/C，搅拌反应，得到如式III所示的化 合物。 所述的步骤（4)为：室温下如式IV所示的化合物和三乙胺在二氯甲烷介质中，加 入对甲苯磺酰氯，加热至40~60°C反应，得到如式V所示的化合物，如式IV所示的化合物、 三乙胺与对甲苯磺酰氯的摩尔比为：1:0. 5~1:0. 7~1 ; 所述的步骤（5)为：将如式V所示的化合物在无水乙醇介质中，加入硼氢化钠，与 氯化妈，在反应温度-5~10°C下反应，得到如式VI所示的化合物，如式V所示的化合物、硼 氢化钠和氯化钙的摩尔比为1:2~3:1~2 ; 所述的步骤(6)为：将如式VI所示的化合物和三乙胺在二氯甲烷介质中，与甲磺 酰氯反应，反应温度为-5~5°C，得到如式VII所示的化合物，如式VI所示的化合物、甲磺 酰氯和三乙胺的摩尔比为1:1. 5~2. 5 :1. 5~2. 5 ; 所述的步骤（7)为：将钠氢在本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种如式VIIII所示的(S,S)‑2,8‑二氮杂二环[4,3,0]壬烷的制备方法，其步骤如下：(1)将如式I所示的吡啶‑2，3‑二甲酸在甲醇介质中，与浓硫酸加热至60℃～85℃发生反应，得到如式II所示的化合物，吡啶‑2，3‑二甲酸与浓硫酸的摩尔比为0.5～1；(2)将如式II所示的化合物在甲苯介质中，氮气条件下加入Pd/C，加热至80℃～100℃下发生反应，得到如式III所示的化合物，如式II所示的化合物与Pd/C的质量比为0.05～0.1；(3)将D‑扁桃酸在无水乙醇介质中，与如式III所示的化合物加热至回流状态下发生反应，得到如式IV所示的化合物，D‑扁桃酸与如式III所示的化合物的摩尔比为0.55～2；(4)如式IV所示的化合物与对甲苯磺酰氯发生取代反应，得到所式V所示的化合物，如式IV所示的化合物与对甲苯磺酰氯的摩尔比为：1:0.7～1；(5)将如式V所示的化合物与硼氢化钠、氯化钙发生还原反应，得到如式VI所示的化合物；(6)将如式VI所示的化合物与甲磺酰氯发生取代反应，得到如式VII所示的化合物；(7)对甲苯磺酰胺和如式VII所示的化合物发生还原反应，得到如式VIII所示的化合物；(8)将如式VIII所示的化合物与浓硫酸发生反应，得到如式VIIII所示的(S,S)‑2,8‑二氮杂二环[4,3,0]壬烷。...

【技术特征摘要】

【专利技术属性】
技术研发人员：李文森，
申请(专利权)人：和鼎南京医药技术有限公司，
类型：发明
国别省市：江苏;32