本发明专利技术公开一种头孢哌酮酸的合成方法,包括以下步骤:在三氟化硼乙腈催化下,以7-ACA和1-甲基-5-巯基四氮唑为原料反应制得7-ACT;将7-ACT溶解于乙腈与N,O-(双)三甲基硅烷基乙酰胺的混合液中,得7-ACT氨基烷基化物溶液;将HO-EPCP、有机溶剂和催化剂混合,反应温度为-25~-20℃,加入三氯氧磷进行反应,反应溶液中HO-EPCP残留量≤0.5%,视为反应完全,制得HO-EPCP酰氯化物溶液;将7-ACT氨基烷基化物溶液与HO-EPCP酰氯化物溶液混合反应,反应后加入小苏打水溶液,静置分层,取下层料液经过滤后,加水结晶、过滤、洗涤、干燥即得头孢哌酮酸。本发明专利技术方法简单、产品收率高、中间体稳定。
【技术实现步骤摘要】
本专利技术属于医药
,具体涉及。
技术介绍
头孢哌酮钠是日本富山化学工业公司研制发现的第三代头孢菌素,具有抗菌谱 广、抗菌作用强等特点,对内酰胺酶耐受性强,对革兰氏阳性菌和革兰氏阴性菌均有作 用,用于治疗呼吸道感染症、胆道感染症、妇产科感染症、外科感染症等,进入体内后经非特 异性酯酶水解为头孢哌酮发挥作用。 头孢哌酮酸(Cefoperazone),化学名称为7-( ((4-乙基-2,3-二氧代-1-哌嗪基) 甲酰氨基)(4-羟基苯基)乙酰氨基)-3- ((1 -甲基-1H-四唑-5-基)硫甲基)-8-氧代-5-硫-1 -氮杂双环(4.2.0)辛-2-烯-2-甲酸,是合成头孢哌酮钠的原料,其结构式为:目前,头孢哌酮酸的合成方法主要有酰氯法、混合酸酐法、硫酯法、氨基取代基分布缩 合法,现有的合成方法存在原料成本高、酰氯化物中间体不稳定、产品收率低、反应条件苛 亥IJ、产品质量差等缺陷,不利于大规模工业化生产。
技术实现思路
本专利技术目的旨在于提供。 基于以上目的,本专利技术采取以下技术方案: ,包括以下步骤: (1)在三氟化硼乙腈催化下,以7-ACA和1-甲基-5-巯基四氮唑为原料反应制得7-ACT; (2 )将步骤(1)的7-ACT溶解于乙腈与N,0-(双)三甲基硅烷基乙酰胺的混合液中,得7-ACT氨基烷基化物溶液,所述乙腈、7-ACT和N,0-(双)三甲基硅烷基乙酰胺的用量比为70~ 90 ml:13~15 g: 13~15 g,使得7-ACT中的氨基和羧基基团得以保护; (3) 将H0-EPCP、有机溶剂和催化剂混合,加入三氯氧磷进行反应,反应溶液中H0-EPCP 残留量< 0.5%,视为反应完全,制得H0-EPCP酰氯化物溶液;所述有机溶剂为N,N-二甲基乙 酰胺和乙腈,所述催化剂为三甲基氯硅烷,反应温度为-25~-20°C,所述N,N-二甲基乙酰 胺、乙腈、三甲基氯硅烷、H0-EPCP和三氯氧磷的用量比为45~60 ml: 25~40 ml: 8~10 g:15~16 g: 7.5~8.5 g; (4) 将步骤(2)中7-ACT氨基烷基化物溶液与步骤(3)的H0-EPCP酰氯化物溶液混合反 应,反应温度为-30~-25°C,反应后加入小苏打水溶液,静置分层,取下层料液经过滤后,加 水结晶、过滤、洗涤、干燥即得头孢哌酮酸白色晶体。 进一步地,步骤(2)中乙腈、7-ACT和N,0-(双)三甲基硅烷基乙酰胺的用量比为70 ~90 ml:14 g:14 g〇 进一步地,步骤(3)中N,N-二甲基乙酰胺、乙腈、三甲基氯硅烷、H0-EPCP和三氯氧 磷的用量比为45~60 ml: 25~40 ml: 8 g: 15 g: 8.1 g。 进一步地,步骤(3冲对所述的反应溶液中HO-EPCP残留量采用HPLC进行检测。 进一步地,步骤(4)中7-ACT氨基烷基化物与H0-EPCP酰氯化物按摩尔比为1:1~2 混合。 采用HPLC对步骤(3)中的H0-EPCP酰氯化物溶液中H0-EPCP残留量进行检测,其检 测步骤为: 1) 将0.16 g对氯苯胺溶解于25 ml乙腈与5 ml N,N-二甲基乙酰胺的混合液中,然后加 入3 g步骤(3)的H0-EPCP酰氯化物溶液,反应20 min后,用浓度为50%的甲醇水溶液稀释至 50 ml,得待测溶液; 2) 色谱条件:以十八烷基硅烷键合硅胶作为填充剂;以0.025mol/L磷酸溶液-乙腈(体 积比为87:13)为流动相;流速为1.5 ml/min,检验波长为278 nm。取20微升步骤1)待测溶 液,经有机滤膜过滤后,进样检测,计算H0-EPCP残留含量(面积归一法)。本专利技术的化学反应方程式如下: s 与现有技术相比,本专利技术具有以下有益效果: 1)本专利技术制备方法简单、产品收率高、中间体稳定,在HO-EPCP酰氯化反应中,在三甲基 氯硅烷的催化作用下,酰氯化反应进行更彻底,不仅HO-EPCP酰氯化物的转化率提高了3%, 而且24h内HO-EPCP酰氯化物零分解,提高了 HO-EPCP酰氯化物的稳定性。 2)产物在结晶前加入小苏打水溶液,静置分层,反应生成的副产物硅醚得到有效 分离,解决了后续结晶过程中头孢哌酮酸晶体容易凝胶的问题,提高了头孢哌酮酸的收率, 产品纯度达到99%以上。【具体实施方式】 下面结合具体的实施例对本专利技术做进一步详细说明。 实施例1 (1) 将65 g三氟化硼乙腈和6.8 g 1-甲基-5-巯基四氮唑混合,搅拌30min,然后加入14 g 7-ACA,在30°C下反应lh后,转入100 g纯化水中水解,在10°C下,加入稀氨水至有晶体出 现,养晶30 min,继续加入稀氨水调节pH至3.0,养晶lh后,抽滤,用浓度为60%丙酮水溶液洗 涤后,干燥至水分< 1%,即得16.1 g白色固体7-ACT,其纯度>99%,质量收率115%; (2) 取14 g步骤(1)的7-ACT、77 ml乙腈、14 g N,0-(双)三甲基硅烷基乙酰胺混合,在 温度为25°C下,搅拌溶解至澄清,得7-ACT氨基烷基化物溶液,降温至0°C,备用; (3) 将15.5 g H0-EPCP、45 ml N,N-二甲基乙酰胺、25 ml乙腈和8g三甲基氯硅烷混合, 搅拌溶解后,降温至_20°C,然后加入8.1 g三氯氧磷,保温反应,HPLC跟踪检测反应溶液,反 应溶液中H0-EPCP残留量〈0.5%,视为反应完全,反应停止,即得H0-EPCP酰氯化物溶液; (4) 在-30 °C下,将步骤(2)中7-ACT氨基烷基化物溶液滴加到步骤(3)的H0-EPCP酰氯化 物溶液中进行缩合反应,滴完反应2 h;反应结束后,加入60 ml浓度为10%小苏打水溶液, 搅拌lOmin,静止分层,取下层料液经膜过滤后,在25 °C下,滴加130 ml纯化水后,养晶60 min,然后加入330 ml纯化水,降温至5°C,养晶2h,过滤,用质量浓度为20%的乙腈-水混合溶 液洗涤滤饼后,干燥至水分< 6%,即得24.5g白色晶体头孢哌酮酸,其纯度>99%,质量收率 175 %,两步质量收率201%。 实施例2 (1) 将65 g三氟化硼乙腈和6.8 g 1-甲基-5-巯基四氮唑混合,搅拌30min,然后加入14 g 7-ACA,在30°C下反应lh后,转入100 g纯化水中水解,在10°C下,加入稀氨水至有晶体出 现,养晶30 min,继续加入稀氨水调节pH至3.0,养晶lh后,抽滤,用浓度为60%丙酮水溶液洗 涤后,干燥至水分< 1%,即得7-ACT; (2) 取14 g步骤(1)的7-ACT、90 ml乙腈、14 g N,0-(双)三甲基硅烷基乙酰胺混合,在 温度为25°C下,搅拌溶解至澄清,得7-ACT氨基烷基化物溶液,降温至0°C,备用; (3) 将15 g H0-EPCP、60 ml N,N-二甲基乙酰胺、40 ml乙腈和8g三甲基氯硅烷混合,当前第1页1 2 本文档来自技高网...
【技术保护点】
一种头孢哌酮酸的合成方法,其特征在于,包括以下步骤:(1)在三氟化硼乙腈催化下,以7‑ACA和1‑甲基‑5‑巯基四氮唑为原料反应制得7‑ACT;(2)将步骤(1)的7‑ACT溶解于乙腈与N,O‑(双)三甲基硅烷基乙酰胺的混合液中,得7‑ACT氨基烷基化物溶液,所述乙腈、7‑ACT和N,O‑(双)三甲基硅烷基乙酰胺的用量比为70~90 ml:13~15 g: 13~15 g;(3)将HO‑EPCP、有机溶剂和催化剂混合,加入三氯氧磷进行反应,反应溶液中HO‑EPCP残留量≤0.5%,视为反应完全,制得HO‑EPCP酰氯化物溶液;所述有机溶剂为N,N‑二甲基乙酰胺和乙腈,催化剂为三甲基氯硅烷,反应温度为‑25~‑20℃,所述N,N‑二甲基乙酰胺、乙腈、三甲基氯硅烷、HO‑EPCP和三氯氧磷的用量比为45~60 ml: 25~40 ml: 8~10 g:15~16 g: 7.5~8.5 g;(4)将步骤(2)中7‑ACT氨基烷基化物溶液与步骤(3)的HO‑EPCP酰氯化物溶液混合反应,反应温度为‑30~‑25℃,反应后加入小苏打水溶液,静置分层,取下层料液经过滤后,加水结晶、过滤、洗涤、干燥即得头孢哌酮酸白色晶体。...
【技术特征摘要】
【专利技术属性】
技术研发人员:刘建峰,李红德,韩新正,李志军,李文杰,高德瀛,孙津鸽,
申请(专利权)人:河南康达制药有限公司,
类型:发明
国别省市:河南;41
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