一种基于Suzuki反应制备嘧菌酯的方法技术

本发明专利技术涉及一种基于Suzuki反应制备嘧菌酯的方法，包括：将(E)-2-[2-(6-氯嘧啶-4-基氧基)苯基]-3-甲氧基丙烯酸甲酯、碳酸铯、水杨腈按摩尔比1:2:2组成的混合物溶于溶剂中，N2保护，于85℃下搅拌7h，分离提纯，即得。本发明专利技术提出一种新型绿色合成嘧菌酯低成本及高产率的合成方法，且该法工艺简单，适合大生产。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术属于啼菌酯的制备领域，特别涉及一种基于Suzuki反应制备啼菌酯的方 法。
技术介绍
嘧菌酯是一种新型甲氧基丙烯酸酯类第四代杀菌剂，具有杀菌广谱、药效高、毒性 低、残留低的特点，几乎对所有真菌纲病害，如白粉病、锈病、颖枯瘸、网斑病、霜霉病、稻瘟 病等均有良好活性。该产品于1992年在英国布莱顿植保会议上首次报道，1996年进入市场， 商品化仅用了 2年时间。1998年全球销售额即已达1.84亿英镑，其后销售额逐年稳步上升； 2005年嘧菌酯全球销售额达5.2亿美元;到2008年高达8.95亿美元;2011年全球销售额已突 破12亿美元，占据了全球杀菌剂市场10%的份额。同时，国内对于嘧菌酯的需求也在逐年上 升，预计未来几年，国内对嘧菌酯需求的年均增长率将保持在20%左右。 工业上传统的嘧菌酯合成方法是以邻羟基苯乙酸为原料，首先经分子内酯化反 应，生成苯并呋喃_2(3H)酮后与原甲酸三甲酯甲氧烯化得到3-(a-甲氧基）亚甲基苯并呋 喃-2(3H)_酮;续而在甲醇钠的作用下开环，进一步与4,6_二氯嘧啶发生单取代反应后，制 得3,3_二甲氧基-2-(2-羟基苯基）丙酸甲酯；随后在催化剂的作用下脱甲醇，得到(E)-2--3-甲氧基丙烯酸甲酯;最后与水杨腈反应生成最终产物嘧菌 酯。虽然该反应历程已在工业生产中得到验证，并且已经发展形成相对成熟的生产工艺，但 该路线在工业生产中仍存在如下缺陷： (1)原料邻羟基苯乙酸价格相对较高； (2)邻羟基苯乙酸中因存在羟基及羧基，在成环反应中易发生分子间的酯化反应， 为后续的分离提纯带来不便； (3)在开环反应中用到强碱甲醇钠，主要产物是3,3_二甲氧基-2-(2-羟基苯基)丙 酸甲酯，为后面脱甲醇带来不便； (4)中间体3-(a_甲氧基)亚甲基苯并呋喃2_(3H)酮容易使人产生严重的皮肤过敏 现象； (5)整个生产过程周期较长，三废较多，严重危害周边环境。 工业生产嘧菌酯技术路线反应方程如下： 嘧菌酯的传统反应方程 综上，探究一条更为经济绿色的嘧菌酯合成工艺路线显得尤为重要。
技术实现思路
本专利技术所要解决的技术问题是提供，本发 明Suzuki反应条件温和，化学选择性及立体选择性高，反应介质无毒无害且副反应少，进一 步减少了分离提纯中出现的三废问题，可有效降低工业生产成本。本专利技术的一种基于Suzuki反应制备啼菌酯的方法，包括： (1)2-苄氧基溴苯的制备:在反应器中，将2-溴苯酚和碳酸钾按摩尔比1:1.1组成 的混合物溶于溶剂中，然后于25-30°C下滴加1.2当量2-溴苯酚的溴化苄并搅拌，滴毕保温 反应3.5h，反应结束后分离提纯，得到2-苄氧基溴苯;其中分离提纯具体为:反应结束后加 水稀释，然后乙酸乙酯萃取，合并有机相，并减压浓缩，以正己烷为洗脱剂进行柱层析，得到 产率高达98.2 %的无色液体2-苄氧基溴苯； (2)2-苄氧基苯硼酸的制备：以2-苄氧基溴苯为原料制备2-苄氧基溴化镁格氏试 剂，然后将2-苄氧基溴化镁格氏试剂滴加到硼酸三丁酯和无水四氢呋喃中，搅拌，然后在-40°C~-30°C，保温反应2h，然后分离提纯，得到2-苄氧基苯硼酸； 其中分离提纯具体为：快速升温至室温，搅拌2h，缓慢加入盐酸溶液，使pH = 2左 右，lh后，分出有机相，水层用乙酸乙酯萃取，合并有机相，减压浓缩，然后向浓缩液中加水， 并用氢氧化钠溶液调节pH=12左右，50°C下减压水蒸气蒸馏至瓶中出现黄色油块，趁热过 滤，滤液酸化至pH= 2左右，结晶，抽滤，黄色油块用热水萃取，母液合并浓缩、结晶、过滤、合 并结晶产品，干燥至恒重； (3)(Z)-3_甲氧基-2-碘丙烯酸甲酯的制备：在反应器中，将3-甲氧基丙烯酸甲酯 溶于溶剂中，得到混合溶液，同时将3当量3-甲氧基丙烯酸甲酯的碘溶于溶剂中，并置于滴 液漏斗中，在N 2保护，于0°C下开始滴加并搅拌，36-72h后结束反应，期间温度自然升至室 温，反应结束后分离提纯，得到(Z)-3-甲氧基-2-碘丙烯酸甲酯;其中分离提纯为:反应结束 后，加水稀释，并加入3当量碘的硫代硫酸钠，分出有机相，再次加水稀释，然后乙酸乙酯萃 取，合并有机相，减压浓缩，以Vzar?: Viek= 1: 1〇为洗脱剂进行柱层析； (4)(E)-3-甲氧基-2-(2-节氧基苯基)丙烯酸甲酯的制备:将按照摩尔比η:η(2-苄氧基苯硼酸)为1:1~1:1.5，η:η(磷酸钾)为1:1~1:5，η:η 为1:0.1~1:0.025比例组成的（Ζ)-3-甲氧基-2-碘丙烯酸甲酯、2-苄氧基苯硼酸、磷酸钾、 四（三苯基膦)钯混合物溶于溶剂中，室温下超声5-15min，然后将反应体系置于90°C的环境 中，N 2保护，搅拌5-9h，分离提纯，得到(E)-3-甲氧基-2-(2-苄氧基苯基)丙烯酸甲酯；其中 分离提纯为:反应结束后，加水稀释，并加入3当量碘的硫代硫酸钠，分出有机相，再次加水 稀释，然后乙酸乙酯萃取，合并有机相，减压浓缩，以Vzi?i :teg=l:10为洗脱剂进行柱层 析； (5)(E)-3-甲氧基-2-(2-羟基苯基)丙烯酸甲酯的制备:将(E)-3-甲氧基-2-(2-苄 氧基苯基）丙烯酸甲酯10%钯碳加氢催化剂按摩尔比40:1组成的混合物溶于乙酸乙酯中， 30-35Γ下通入H 2(10psi)，8-12h后结束反应，提纯，得到(E)-3-甲氧基-2-(2-羟基苯基)丙 稀酸甲酯;其中分离提纯为：以:3为洗脱剂进行柱层析； (6)化)-2--3-甲氧基丙烯酸甲酯的制备：将化)_ 3-甲氧基-2-(2-羟基苯基)丙烯酸甲酯、碳酸铯、4,6_二氯嘧啶按摩尔比1:2: 2组成的混合 物溶于溶剂中，N2保护，于0°C下搅拌2-4h，反应结束后，分离提纯，得到(E)-2--3-甲氧基丙烯酸甲酯；其中分离提纯为:加水稀释，乙酸乙酯萃取，合 并有机相，减压浓缩，以Vzars: Viek= 1: 1〇为洗脱剂进行柱层析； (7)将(E)-2--3-甲氧基丙烯酸甲酯、碳酸铯、水杨 腈按摩尔比1: 2: 2组成的混合物溶于溶剂中，N2保护，于80-85 °C下搅拌5-7h，分离提纯，即 得嘧菌酯；其中分离提纯为：加水稀释，乙酸乙酯萃取，合并有机相，减压浓缩，以Vang: 1:3为洗脱剂进行柱层析。 所述步骤(1)中溶剂为DMF，溶剂DMF和2-溴苯酚的比例为2ml: lmmol。 所述步骤(2)中无水四氢呋喃和硼酸三丁酯的比例为0.42mL: lmmol，硼酸三丁酯 和2-苄氧基溴苯的摩尔比为2:1。 所述步骤(3)中溶剂均为体积比为1:1的四氯化碳、吡啶的混合溶液。 所述步骤(4)中溶剂为体积比为1:1~20:1的1,4-二氧六环和水的混合溶液。 所述步骤(5)中乙酸乙酯和(E)-3_甲氧基-2-(2-苄氧基苯基）丙烯酸甲酯的比例 为7mL:lmmol〇 所述步骤(6)中溶剂为DMF，溶剂和碳酸铯的比例为3.6mL: lmmol。 所述步骤(7)中溶剂为DMF，溶剂和碳酸铯的比例为3.5mL: lmmo 1。 以2-苄氧基溴苯为原料制备2-苄氧基溴化镁格氏试剂的具体制备方法为:将镁肩 及一小粒碘加入反应容器中，N2保护下，室温下加热至35°C，然后滴加本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种基于Suzuki反应制备嘧菌酯的方法，包括：(1)在反应器中，将2‑溴苯酚和碳酸钾按摩尔比1:1.1组成的混合物溶于溶剂中，然后于25‑30℃下滴加1.2当量2‑溴苯酚的溴化苄并搅拌，滴毕保温反应3.5h，反应结束后分离提纯，得到2‑苄氧基溴苯；(2)以2‑苄氧基溴苯为原料制备2‑苄氧基溴化镁格氏试剂，然后将2‑苄氧基溴化镁格氏试剂滴加到硼酸三丁酯和无水四氢呋喃中，搅拌，然后在‑40℃～‑30℃，保温反应2h，然后分离提纯，得到2‑苄氧基苯硼酸；(3)在反应器中，将3‑甲氧基丙烯酸甲酯溶于溶剂中，得到混合溶液，同时将3当量3‑甲氧基丙烯酸甲酯的碘溶于溶剂中，并置于滴液漏斗中，在N2保护，于0℃下开始滴加并搅拌，36‑72h后结束反应，期间温度自然升至室温，反应结束后分离提纯，得到(Z)‑3‑甲氧基‑2‑碘丙烯酸甲酯；(4)将(Z)‑3‑甲氧基‑2‑碘丙烯酸甲酯、2‑苄氧基苯硼酸、磷酸钾、四(三苯基膦)钯组成的混合物按摩尔比n[(Z)‑3‑甲氧基‑2‑碘丙烯酸甲酯]:n(2‑苄氧基苯硼酸)为1:1～1:1.5，n[(Z)‑3‑甲氧基‑2‑碘丙烯酸甲酯]:n(磷酸钾)为1:1～1:5，n[(Z)‑3‑甲氧基‑2‑碘丙烯酸甲酯]:n[四(三苯基磷)钯]为1:0.1～1:0.025的比例溶于溶剂中，室温下超声5‑15min，然后将反应体系置于90℃的环境中，N2保护，搅拌5‑9h，分离提纯，得到(E)‑3‑甲氧基‑2‑(2‑苄氧基苯基)丙烯酸甲酯；(5)将(E)‑3‑甲氧基‑2‑(2‑苄氧基苯基)丙烯酸甲酯10％钯碳加氢催化剂按摩尔比40:1组成的混合物溶于乙酸乙酯中，30‑35℃下通入H2，8‑12h后结束反应，提纯，得到(E)‑3‑甲氧基‑2‑(2‑羟基苯基)丙烯酸甲酯；(6)将(E)‑3‑甲氧基‑2‑(2‑羟基苯基)丙烯酸甲酯、碳酸铯、4,6‑二氯嘧啶按摩尔比1:2:2组成的混合物溶于溶剂中，N2保护，于0℃下搅拌2‑4h，反应结束后，分离提纯，得到(E)‑2‑[2‑(6‑氯嘧啶‑4‑基氧基)苯基]‑3‑甲氧基丙烯酸甲酯；(7)将(E)‑2‑[2‑(6‑氯嘧啶‑4‑基氧基)苯基]‑3‑甲氧基丙烯酸甲酯、碳酸铯、水杨腈按摩尔比1:2:2组成的混合物溶于溶剂中，N2保护，于80‑85℃下搅拌5‑7h，分离提纯，即得嘧菌酯。...

【技术特征摘要】

【专利技术属性】
技术研发人员：罗艳，刘勇敢，陆瑶，杨熔勇，施冠成，
申请(专利权)人：东华大学，上海赫腾精细化工有限公司，
类型：发明
国别省市：上海;31