噁唑烷酮抗菌药中间体的制备方法技术

本发明专利技术涉及噁唑烷酮抗菌药及其类似物的中间体式5化合物的制备方法，包括下列步骤：(1)有机溶剂中，在甲醛、甲醛水溶液、甲醛有机溶液或多聚甲醛和酸的作用下，反应温度为10-120℃，将式1化合物与式2化合物以摩尔比为1:0.2～1:5的比例进行亲核反应，反应时间为5-30小时，通过后处理纯化得到式3化合物；(2)在有机溶剂中，将式3化合物与式4化合物以摩尔比为1:0.2～1:5的比例和有机碱或无机碱进行反应，反应温度为10-150℃，反应时间为5-30小时，通过后处理纯化得到式5化合物；本发明专利技术方法成本低、产率较高、反应条件较为温和、反应环境较为友好、合成后处理操作简便并且安全，适合工业大规模制备。(1)(2)。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术属于医药
，具体涉及。 2、
技术介绍
噁唑烷酮类抗菌药是继磺胺类和氟喹诺酮类后开发的一类新型化学全合成抗菌 药，具有抑制多重耐药革兰氏阳性菌的作用。 专利申请W02013044845A1是由山东轩竹医药科技有限公司研发的新型噁唑 烷酮抗菌药，用于抑制多重耐药革兰氏阳性菌。5-溴-N-甲基-N-(l-甲基-1H-四氮 唑-5-基）吡啶-2-胺是制备化合物6、化合物7及其类似物的重要中间体，在专利申请 TO2013044845A1公开的具体制备方法如下： 其中第一步反应产率33 %，产率均过低，不适合工业生产。 3、
技术实现思路
本专利技术所要解决的技术问题在于，提供噁唑烷酮抗菌药（R)-3_(3-氟-4-(6-(甲 基（1-甲基-1H-四氮唑-5-基）氨基）吡啶-3-基）苯基）-5-(羟甲基）噁唑烷-2-酮 及其类似物的中间体式5化合物的制备方法，该方法可以有效提高反应产率。 方案 1. (1)有机溶剂中，在甲醛、甲醛水溶液、甲醛有机溶液或多聚甲醛和酸的作用下，反 应温度为10_120°C，将式1化合物与式2化合物以摩尔比为1:0. 2~1:5的比例进行亲核 反应，反应时间为5-30小时，通过后处理纯化得到式3化合物， (2)在有机溶剂中，将式3化合物与式4化合物以摩尔比为1:0. 2~1:5的比例和 有机碱或无机碱进行反应，反应温度控制在10-150°C，反应时间控制在5-30小时，得到式5 化合物， 其中 Y选自卤素、氣、羟基、氣基、氛基、硝基、Q 6烷基、卤代C i 6烷基、C i 6烷氧基、氣基 G 6烷基、氣基c i 6烷氧基、甲醜基氣基、c i 6烷基幾基氣基、c i 6烷基亚横醜基、c i 6烷基横醜 基、酸基Ci 6烷基、c i 6烷基幾基氧基或c i 6烷基幾基； R选自氣、羟基G 6烷基、氣基C i 6烷基、C i 6烷基氧基C i 6烷基或C i 6烷基； &选自卤素 、C i 6烷基磺酰氧基、对甲苯磺酰氧基或三氟甲基磺酰氧基； 私选自卤素、羟基、氣基、氛基、C i 6烷基、C i 6烷氧基、氣基C i 6烷基、氣基C i 6烧氧 基或G 6烷基幾基； η选自0~4;m选自0~4。 方案2.上述方案1中， Y选自氢或C16烷基； R选自氢或羟基Q 6烷基； 札选自卤素； R2选自卤素； η选自l;m选自1。 方案3.上述方案1-2中步骤⑴得到的式3化合物选自1-甲基-N_((p-甲苯 基硫）甲基）-1Η-四氮唑-5-胺，具体结构为步骤（2)得到的 式5化合物选自5-溴-N-甲基-N-(l-甲基-1H-四氮唑-5-基）吡啶-2-胺，具体结构为 方案4.上述方案1-3中，步骤⑴中所述的有机溶剂选自一种或多种芳香烃类、 脂肪烃类、脂环烃类、卤化烃类、醇类、醚类、酯类、酮类、二醇衍生物类、酚类、腈类或杂芳烃 类，芳香烃类溶剂选自苯、甲苯或二甲苯；脂肪烃类溶剂选自戊烷、己烷、庚烷或辛烷；脂环 烃类溶剂选自环戊烷或环己烷；卤化烃类溶剂选自二氯甲烷、氯仿、氯苯或二氯苯；醇类溶 剂选自甲醇、乙醇或异丙醇；醚类溶剂选自四氢呋喃、乙醚、甲基叔丁基醚或环氧丙烷；酯 类溶剂选自乙酸甲酯、乙酸乙酯、邻苯二甲酸二甲酯或乙酸丙酯；酮类溶剂选自丙酮、甲基 丁酮或甲基异丁酮；二醇衍生物类溶剂选自乙二醇单甲醚、乙二醇单乙醚、乙二醇单丁醚、 乙二醇二甲醚或乙二醇二乙醚；酚类溶剂选自苯酚或对甲苯酚；腈类溶剂选自乙腈或丙 腈；；所述的酸选自冰乙酸、乙酸、甲酸、盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、硝酸、水杨酸、草酸、丙二 酸、丁二酸、苯甲酸、苯酚、酒石酸、柠檬酸或枸橼酸；所述式1化合物与式2化合物的摩尔 比选自1:0. 2~1:10;步骤（2)中所述的有机溶剂选自一种或多种芳香烃类、脂肪烃类、 脂环烃类、卤化烃类、醇类、醚类、酯类、酮类、二醇衍生物类、酚类、腈类、酰胺类、砜类、亚砜 类或杂芳烃类，芳香烃类溶剂选自苯、甲苯或二甲苯；脂肪烃类溶剂选自戊烧、己烧、庚烷或 辛烷；脂环烃类溶剂选自环戊烷或环己烷；卤化烃类溶剂选自二氯甲烷、氯仿、氯苯或二氯 苯；醇类溶剂选自甲醇、乙醇或异丙醇；醚类溶剂选自四氢呋喃、乙醚、甲基叔丁基醚或环 氧丙烷；酯类溶剂选自乙酸甲酯、乙酸乙酯、邻苯二甲酸二甲酯或乙酸丙酯；酮类溶剂选自 丙酮、甲基丁酮或甲基异丁酮；二醇衍生物类溶剂选自乙二醇单甲醚、乙二醇单乙醚、乙二 醇单丁醚、乙二醇二甲醚或乙二醇二乙醚；酚类溶剂选自苯酚或对甲苯酚；腈类溶剂选自 乙腈或丙腈；酰胺类溶剂选自N，N-二甲基甲酰胺或N，N-二甲基乙酰胺；砜类溶剂选自二 甲砜、苯乙砜、二乙砜、二苯基砜或环丁砜；亚砜类溶剂选自二甲基亚砜、二乙基亚砜或苄基 亚砜；杂芳经类溶剂选自R比啶；所述式3化合物与式4化合物的摩尔比选自1:0. 2~1:5 ; 所述的有机碱选自叔丁醇锂、叔丁醇钠、叔丁醇钾、甲醇钠、甲醇钾、乙醇钠、乙醇钾、丁基 锂、苯基锂、二异丙基氨基锂或六甲基二硅氨基锂中的一种或多种；所述的无机碱选自氢化 钠、碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、氢化钙、氢氧化锂、氢氧化钠或氢氧化钾中的一种或多种。 所述式1化合物与式2化合物的摩尔比优选1:1~1:1. 5,更优选1:1~1:1. 2。 所述式3化合物与式4化合物的摩尔比优选1:1~1:4,更优选1:1~1: 2。 方案5.上述方案1-4中，步骤⑴中所述的亲核反应的温度选自10_120°C，优 选50-90°C，更优选60-80°C ;所述的亲核反应的时间选自5-30小时，优选10-25小时，更 优选10-20小时；步骤（2)中所述的反应温度选自10°C -150°C，优选10-120°C，更优选 20-100°C ;所述的反应时间选自5-30小时，优选10-25小时，更优选15-20小时。 方案6本专利技术还提供5-溴-N-甲基-N-(l-甲基-1H-四氮唑-5-基）吡啶-2-胺 的制备方法，其包括下列步骤：（1)乙醇溶剂中，在甲醛和冰乙酸的作用下，反应温度控制 在80°C，将化合物1-甲基-1Η-四氮唑-5-胺与4-甲基苯硫酚以摩尔比为1:1.2的比例 进行亲核反应20小时，通过后处理纯化得到1-甲基-N-((p-甲苯基硫）甲基）-1Η-四氮 唑-5-胺， (2)在N，N-二甲基甲酰胺溶剂中，反应温度控制在100°C，将1-甲基-N-((p-甲 苯基硫）甲基）-1Η-四氮唑-5-胺与5-溴-2-氯吡啶以摩尔比为1:2的比例和叔丁醇锂 进行反应20小时，通过后处理纯化得到5-溴-N-甲基-N-(l-甲基-1H-四氮唑-5-基） 吡啶-2-胺， 方案7上述方案1-5步骤（1)中所述的亲核反应之后还包括如下后处理步骤：① 将反应体系冷却，加入一种或多种化合物3的不良溶剂，所述的不良溶剂选自无机溶剂和/ 或有机溶剂；所述的无机溶剂选自水；所述的有机溶剂选自石油醚、乙醚或甲基叔丁基醚； ②抽滤，滤饼干燥或经硅胶柱层析分离提纯、重结晶或柱色谱分离提纯后得到式3化合物； 步骤（2)中所述的反应之后还包括如下后处理步骤：①将反应体系冷却，加入一种或多种 化合物5的不良溶剂，所述的不良溶剂选自无机溶剂和/或有机溶剂；所述的无机溶剂选自 水；所述的有机溶剂选自石油醚、乙醚或甲基叔丁基醚；本文档来自技高网...

【技术保护点】
噁唑烷酮抗菌药及其类似物的中间体式5化合物的制备方法，其特征在于包括下列步骤：(1)有机溶剂中，在甲醛、甲醛水溶液、甲醛有机溶液或多聚甲醛和酸的作用下，反应温度为10‑120℃，将式1化合物与式2化合物以摩尔比为1:0.2～1:5的比例进行亲核反应，反应时间为5‑30小时，通过后处理纯化得到式3化合物，(2)在有机溶剂中，将式3化合物与式4化合物以摩尔比为1:0.2～1:5的比例和有机碱或无机碱进行反应，反应温度为10‑150℃，反应时间为5‑30小时，通过后处理纯化得到式5化合物，Y选自卤素、氢、羟基、氨基、氰基、硝基、C1‑6烷基、卤代C1‑6烷基、C1‑6烷氧基、氨基C1‑6烷基、氨基C1‑6烷氧基、甲酰基氨基、C1‑6烷基羰基氨基、C1‑6烷基亚磺酰基、C1‑6烷基磺酰基、醛基C1‑6烷基、C1‑6烷基羰基氧基或C1‑6烷基羰基；R选自氢、羟基C1‑6烷基、氨基C1‑6烷基、C1‑6烷基氧基C1‑6烷基或C1‑6烷基；R1选自卤素、C1‑6烷基磺酰氧基、对甲苯磺酰氧基或三氟甲基磺酰氧基；R2选自卤素、羟基、氨基、氰基、C1‑6烷基、C1‑6烷氧基、氨基C1‑6烷基、氨基C1‑6烷氧基或C1‑6烷基羰基；n选自0～4；m选自0～4。...

【技术特征摘要】
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【专利技术属性】
技术研发人员：王金远，李继成，
申请(专利权)人：山东轩竹医药科技有限公司，
类型：发明
国别省市：山东;37