本发明专利技术涉及式I的化合物，其中Y是N或C-R1’；G是含有0、1、2或3个杂原子的5或6元芳环或杂芳环，其选自由以下组成的组：苯基、具有不同N-位置的吡啶基、咪唑基、吡嗪基、嘧啶基、噻吩基、噻唑基、吡唑基或噻二唑基，上述基团任选地被1、2或3个选自由以下组成的组的取代基取代：卤素、低级烷基、低级烷氧基、卤素取代的低级烷氧基或NRR’；R和R’彼此独立地是氢或低级烷基，或可以与它们所连接的N原子一起形成五元或六元饱和杂环基，所述五元或六元饱和杂环基可以包含另外的氧、NH或N-低级烷基；R1是氢、卤素或被卤素取代的低级烷基；R1′是氢、卤素或被卤素取代的低级烷基；R2是氢、低级烷基、低级烷氧基烷基、环烷基或杂环烷基；或R2可以与G基团中最接近的碳原子一起形成基团(IA)，其中A是-CH2-、-CH2CH2或-C(CH3)2-，R3是苯基或吡啶基，其中所述吡啶基中的N原子可以在不同位置；或涉及其药用盐或酸加成盐，外消旋混合物，或其相应的对映异构体和/或旋光异构体和/或立体异构体。已经惊人地发现通式I的化合物是代谢型谷氨酸受体4(mGluR4)的正变构调节剂(PAM)，其可用于治疗帕金森病、焦虑、呕吐、强迫症、自闭症、神经保护、癌症、抑郁症和2型糖尿病。
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】【专利说明】乙炔基衍生物 本专利技术涉及式I的化合物， · 其中 Y是喊C-R1' ； G是含有0、1、2或3个杂原子的5或6元芳环或杂芳环，其选自由以下组成的组：苯 基、具有不同N-位置的吡啶基、咪唑基、吡嗪基、嘧啶基、噻吩基、噻唑基、吡唑基或噻二唑 基，上述基团任选地被1、2或3个选自由以下组成的组的取代基取代：卤素、低级烷基、低级 烷氧基、卤素取代的低级烷氧基或NRR' ； R和R'彼此独立地是氢或低级烷基，或可以与它们所连接的N原子一起形成五元或 六元饱和杂环基，所述五元或六元饱和杂环基可以包含另外的氧、NH或N-低级烷基； R1是氢、卤素或被卤素取代的低级烷基； #是氢、卤素或被卤素取代的低级烷基； R2是氣、低级烷基、低级烷氧基烷基、环烷基或杂环烷基；或R2可以与基团G中最接近的碳原子一起形成基团 其中 A是-CH2-、-CH2CH2 或-C( CH3) 2-， R3是苯基或吡啶基，其中所述吡啶基中的N原子可以在不同位置； 或涉及其药用盐或酸加成盐，外消旋混合物，或其相应的对映异构体和/或旋光异 构体和/或立体异构体。 已经惊人地发现通式I的化合物是代谢型谷氨酸受体4(mGluR4)的正变构调节剂 (PAM)〇代谢型谷氨酸受体4是在人中由GRM4基因编码的蛋白质。 其与GRM6、GRM7和GRM8-起属于代谢型谷氨酸受体家族的第III组，并且经由Gai/ 〇蛋白的激活与腺苷酸环化酶负偶联。其主要表达在突触前端，作用为自受体或异受体并且 其激活导致自突触前端释放的递质减少。目前，主要基于其独特的分布和最近的证据，即该 受体的激活在许多CNS和非CNS通路中起关键的调节作用，mGluR4受到大量关注(Celanire S,Campo B,Expert Opinion in Drug Discovery,2012)。 第III组mGluR的配体结合结构域中的相似性使鉴定该受体的选择性正构激动剂 具有挑战性，虽然在领域已取得一些进展。然而，靶向正变构调节剂(PAM)而非正构激动剂 为鉴定在mGluR间具有排他选择性的分子提供更大的机会。 mGluR4PAM作为通过非多巴胺能方式的用于治疗运动(和非运动)症状的有希望的 靶标以及帕金森病中的疾病调节剂出现。 帕金森病(Parkinson' s disease)是进行性神经退行性疾病，其导致黑质（SN)中 多巴胺能神经元的丧失。该疾病中多巴胺的缺失的一个结果是一系列运动障碍，包括运动 徐缓(bradykinesia)，运动不能(akinesia)，震颤(tremor)，步态障碍(gait disorders)和 平衡问题。这些运动障碍成为ro的标志，虽然存在很多其他非运动症状与该病相关。在该病 的早期，ro症状通过利用多巴胺D2受体激动剂，左旋多巴或单胺氧化酶B抑制剂的多巴胺补 充或增加被有效治疗。然而，随着该病的进展，这些药剂在控制运动症状方面变得不那么有 效。此外，其使用受限于不良作用的出现，所述不良作用包括多巴胺激动剂引发的运动障碍 (dyskinesias)。因此，仍然需要提高运动症状控制的有效性的新的治疗方法。 激活代谢型谷氨酸受体4(mGluR4)已被提议作为潜在的帕金森病治疗方法。作为 第III组mGluR中的一员，mGluR4主要是在控制运动的基底神经节环路中的若干关键位置中 表达的突触前谷氨酸受体。用第III组偏好的激动剂激活mGluR4可能分别通过减少GABA和 谷氨酸盐的释放来降低抑制性和兴奋性突触后电势。 寻找减轻帕金森病的运动症状同时消弱进行中的黑质纹状体的退化的新型药物 是尤其让人感兴趣的。正构mGluR4激动剂L-AP4在PD的6-OHDA啮齿动物模型中已经显示神 经保护作用并且第一个正变构调节剂（-)-PHCCC在用1-甲基-4-苯基-1，2,3,6-四氢吡啶 (MPTP)处理的小鼠中减少黑质纹状体的退化。这些研究提供了临床前证据，其表明mGluR4 激活剂不仅对于ro的症状治疗，而且还潜在地作为疾病调节剂，构成强效方法。 选择性mGluR4的神经保护作用也被描述于Neuroreport，19(4)，475-8，2008， Proc.Natl.Acad.Sci，USA，100(23),13668-73,2003和J.Neurosci.26(27),7222-9,2006和 Mo 1 ·Pharmaco 1.74(5) ,1345-58,2008中。 焦虑症是世界上最流行的精神障碍之一，并且与帕金森病一同发生(Prediger R， 等Neuropharmacology 2012;62:115-24)。过多的谷氨酸能神经传递是焦虑病理生理学的 一个重要特征。基于mGluR4在涉及焦虑和情绪障碍以及减弱过度脑兴奋性的脑区中的突触 前定位，mGluR4激活剂可以代表新一代的抗焦虑治疗剂(Eur. J. Pharmacol .，498(1-3)， 153-6,2004)。 Addex在2010年报道了 ADX88178在两个焦虑的临床前啮齿动物模型中具有活性： 小鼠中的埋珠实验(marb 1 e bury ing test)和小鼠和大鼠中的EPM。ADX88178还在大鼠 EPM 实验中在口服给药后显示类似抗焦虑药的特征。 mGluR4调节剂还被证明具有抗抑郁作用（Neuropharmacology ,46(2)，151-9， 2004)〇 此外，mGluR4还被证明涉及胰高血糖素分泌抑制（Diabetes,53(4) ,998-1006， 2004)。因此，mGluR4的正构或正变构调节剂通过其降低血糖的作用而具有治疗2型糖尿病 的潜力。 此外，mGluR4被证明表达于前列腺癌细胞系（Anticancer Res.29(l) ,371-7， 2009)或结直肠癌（Cli · Cancer Research，11 (9)3288-95，2005)中。mGluR4调节剂因此还可 以具有潜在的治疗癌症的作用。 提出的MgluR4PAM的其他作用可以预期用于治疗呕吐（ernes i s )、强迫症 (obsessive compulsive disorder)和自闭症（autism) 〇 式I的化合物通过具有有价值的治疗性质而被区分。其可以用于治疗或预防与 mGluR4受体的变构调节剂有关的病症。作为mGluR4受体的变构调节剂的化合物的最优选的适应证有帕金森病、焦虑、呕 吐、强迫症、自闭症、神经保护(neuroprotection)、癌症、抑郁症(depression)和2型糖尿病 (diabetes type 2)。 本专利技术涉及式I的化合物及其药用盐，作为药物活性物质的这些化合物，其制备方 法以及在治疗或预防与mGluR4受体的变构调节剂有关的病症中的用途，所述病症如帕金森 病、焦虑、呕吐、强迫症、自闭症、神经保护、癌症、抑郁症和2型糖尿病，并且涉及包含式I的 化合物的药物组合物。 本专利技术的另一个目的是用于治疗或预防帕金森病、焦虑、呕吐、强迫症、自闭症、神 经保护、癌症、抑郁症和2型糖尿病的方法，所述方法包括向有需要的哺乳动物施用有效量 的式I的化合物。此外，本专利技术包括所有外消旋混合物，其所有相应的对映异构体和/或旋光本文档来自技高网...
【技术保护点】
式I的化合物，其中Y是N或C‑R1’；G是含有0、1、2或3个杂原子的5或6元芳环或杂芳环，其选自由以下组成的组：苯基、具有不同N‑位置的吡啶基、咪唑基、吡嗪基、嘧啶基、噻吩基、噻唑基、吡唑基或噻二唑基，上述基团任选地被1、2或3个选自由以下组成的组的取代基取代：卤素、低级烷基、低级烷氧基、卤素取代的低级烷氧基或NRR’；R和R’彼此独立地是氢或低级烷基，或可以与它们所连接的N原子一起形成五元或六元饱和杂环基，所述五元或六元饱和杂环基可以包含另外的氧、NH或N‑低级烷基；R1是氢、卤素或被卤素取代的低级烷基；R1′是氢、卤素或被卤素取代的低级烷基；R2是氢、低级烷基、低级烷氧基烷基、环烷基或杂环烷基；或R2可以与基团G中最接近的碳原子一起形成基团其中A是‑CH2‑、‑CH2CH2或‑C(CH3)2‑，R3是苯基或吡啶基，其中所述吡啶基中的N原子可以在不同位置；或其药用盐或酸加成盐，外消旋混合物，或其相应的对映异构体和/或旋光异构体和/或立体异构体。
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...
【专利技术属性】
技术研发人员：芭芭拉·比曼斯，沃尔夫冈·古帕，乔治·耶施克，安东尼奥·里奇，丹尼尔·吕厄，埃里克·维埃拉，
申请(专利权)人：豪夫迈·罗氏有限公司，
类型：发明
国别省市：瑞士;CH
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