三唑酮化合物及其应用制造技术

本文公开的发明专利技术涉及式Ia和Ib的化合物，及其药学上可接受的盐，其用于治疗前列腺癌、乳腺癌、结肠癌、胰腺癌、人类慢性淋巴细胞性白血病、黑素瘤和其它癌症。该发明专利技术还包括包含治疗有效量的式Ia或Ib的化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物。本文公开的发明专利技术还涉及治疗前列腺癌、乳腺癌、卵巢癌、肝癌、肾癌、结肠癌、胰腺癌、人类慢性淋巴细胞性白血病、黑素瘤和其它癌症的方法。本文公开的发明专利技术还涉及治疗前列腺癌、乳腺癌、结肠癌、胰腺癌、慢性淋巴细胞性白血病、黑素瘤和其它癌症的方法，其包括施用治疗有效量的化合物，所述化合物是PPARα和PPARδ的双重拮抗剂。本发明专利技术的化合物和药物组合物还用于治疗诸如HCV感染和HIV感染的病毒感染。本文公开的发明专利技术还涉及预防急性和慢性骨髓性白血病，以及其它癌症的发作和/或复发的方法，其包括施用治疗有效量的PPARα和PPARδ的双重拮抗剂。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】相关申请本申请要求于2013年9月6日提交的标题为“三唑酮化合物及其应用”的美国临时专利申请号61/874,956的优先权，上述申请通过引用全文并入。专利
本专利技术涉及新型三唑酮或其药学上可接受的盐。这些化合物是PPARα和PPARδ的双重拮抗剂，并且用于治疗前列腺癌、乳腺癌、结肠癌、胰腺癌、人类慢性淋巴细胞性白血病、黑素瘤和其它癌症。本文公开的专利技术还涉及治疗前列腺癌、乳腺癌、卵巢癌、肝癌、肾癌、结肠癌、胰腺癌、人类慢性淋巴细胞性白血病、黑素瘤和其它癌症的方法，其包括施用为PPARα和PPARδ两者的拮抗剂的化合物。本专利技术的化合物和药物组合物还用于治疗诸如HCV感染和HIV感染的病毒感染。专利技术背景虽然在各种癌症的治疗中取得了巨大进步，但在很多情况下，癌症治疗仍然是施用一种或多种对健康细胞比对目标癌症具有略低的化学毒性的抗癌剂的问题。鉴于对这一问题的认识，已进行大量的旨在鉴定、理解及利用某些癌细胞特有的表型行为的研究工作。长期以来注意到，大多数癌细胞类型通过有氧糖酵解而非通过正常细胞中所发现的氧化磷酸化为细胞过程产生能量。这一过程，被称为“Warburg效应”，在能量上是高度低效的，且需要癌细胞线粒体借助于葡萄糖发酵以弥补能量不足。可能自从20世纪90年代中期，研究人员已力求鉴定利用“Warburg效应”及癌细胞线粒体代谢的相关方面治疗癌症的方法。参见例如，Wang等人，Smallmitochondrial-targetingmoleculesasanti-canceragents，Mol.AspectsMed.2010February；31(1)：75-92。Samudio等人，J.Clin.Invest.120：142-156(2010)，公开了在某些白血病细胞系中，“线粒体解偶联-持续的氧减少而无ATP合成-最近被证实在白血病细胞中规避氧抑制糖酵解的能力，且可以通过将丙酮酸氧化转移为脂肪酸氧化(FAO)来促进对糖酵解的代谢倾向”。Samudio等人还提供了数据表明FAO的抑制能够使人类白血病细胞对细胞凋亡敏感，且FAO的抑制还可被证明用于治疗白血病。PPARα已知为脂肪酸氧化的重要调节剂，参见Pyper等人，Nucl.Recept.Signal.8：e002.，e002(2010)。据报道，PPARα基因的表达在人类慢性淋巴细胞性白血病中可以较高，使得该癌症类型对旨在降低FAO的疗法敏感(Samudio等人，J.Clin.Invest.120：142-156(2010))。这一效应可以推广至几种癌症类型。例如，卵巢癌和乳腺癌(Linher-Melville等人，2011，BMC，4；11：56)，在富含脂肪的环境中旺盛，因此能够受到降低脂肪酸代谢的靶向疗法的负面影响(Nieman等人，2011，NatMed.2011Oct30；17(11)：1498-503)。其它依靠FAO的癌症，包括前列腺癌(Liu，ProstateCancerProstaticDis.，2006；9(3)：230-4)，结肠癌(Holla等人，2011，JCB286(34)：30003-30009)，胰腺癌(Khasawneh等人，2009，PNAS，106(9)：3354-3359)和肺癌(Zaugg等人2011，GenesandDevelopment，25：1041-1051)。GW6471(Xu等人，Nature415，813-817(2002))和MK-866(Kehrer等人，Biochem.J.356，899-906(2001))已被鉴定为PPARα的拮抗剂。此外，MK-866，其主要活性是作为FLAP的抑制剂，已被公开在人类慢性淋巴细胞性白血病细胞系中以FLAP-独立的方式诱导细胞凋亡；且亦被公开在前列腺和胶质母细胞瘤细胞系中诱导细胞凋亡。与PPARα类似，PPARδ参与脂代谢且可以启动葡萄糖到脂肪酸利用的转换(Vamecq等人，PPARResearch，Vol.2012，ID304760)。PPARδ与PPARα上调多种相同的基因且可以补偿PPARα不足的情况。因此，用双重拮抗剂阻断两种受体以完全抑制脂肪酸氧化可能是必要的。我们相信在重度依靠FAO的癌症中，通过小分子对PPARα和/或PPARδ的拮抗作用提供了针对以下的全面抗癌治疗机会：减少或中断繁殖；降低或逆转免疫抑制；提高凋亡；和增加对其它抗癌剂的敏感性。这些癌症包括前列腺癌、乳腺癌、结肠癌及胰腺癌等。慢性骨髓性白血病(CML)为造血干细胞(HSC)疾病的模型。在2008年，Ito等人公开的证据将早幼粒细胞性白血病(PML)基因表达的缺失与CML中的有利结果联系起来(Nature，2008年6月19日；453(7198)1072-1078)。近期，Ito等人公开了在PML途径中，PPARδ的缺失及与之相伴的线粒体FAO的抑制诱导了造血干细胞维持的缺失(NatureMedicine18，1350-1358(2012))。此外，Carracedo等人公开了鉴于PML表达允许在3D基底膜乳腺癌中的腔填充，该效应被FAO的抑制逆转(J.Clin.Invest.2012；122(9)：3088-3100)。该证据及其它证据支持了我们的观点，即通过对PPAR(包括PPARα)的拮抗作用抑制脂肪酸氧化将被证明在抑制白血病干细胞的分化中是有效的，因此，被证明在预防急性和慢性骨髓性白血病以及其它癌症的发作和/或复发中是有效的。PPARα拮抗剂还被证实能抑制HCV复制，由此被证明用于治疗HCV感染(Rakic，B等人，Chem.&Biol.13，23-30(January2006))。在一些实施方案中，PPAR调节剂被证实能抑制病毒转录和复制，由此被证明用于治疗病毒性疾病(Capeau等人，PPARResearchVolume2009，ArticleID393408，2页)。在一些实施方案中，PPARα拮抗剂用于治疗HIV感染。PPARα拮抗剂已被公开用于治疗代谢紊乱(WO2012/027482A2)。代谢紊乱包括，但不限于糖尿病、肥胖、代谢综合症、糖耐量受损、X综合症和心血管疾病。专利技术概述本文公开的专利技术涉及式Ia和Ib的化合物及其药学上可接受的盐，其用于治疗前列腺癌、乳腺癌、结肠癌、胰腺癌、人类慢性淋巴细胞性白血病、黑素瘤和其它癌症。本专利技术还包括包含治疗有效量的式Ia和Ib的化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物。本文公开的专利技术还涉及治疗前列腺癌、乳腺癌、卵巢癌、肝癌、肾癌、结肠癌、胰腺癌、人类慢性淋巴细胞性白血病、黑素瘤和其它癌症的方法本文档来自技高网...

【技术保护点】
式Ia或Ib的化合物或其药学上可接受的盐，其中：A1为苯基或吡啶；A2选自A2a或A2b其中A2a为苯基或在杂芳环上具有1、2或3个N的六元杂芳环，以及A2b为具有独立地选自O、S和N的1、2、3或4个杂原子的五元杂芳环；X选自‑(CH2)m‑和‑(CH2)m‑NH‑(CH2)n‑，其中m和n独立地为0、1、2、3或4，且在m+n的情况下，m+n为2、3或4；o为0、1或2；R1、R2和R9各自独立地选自：(a)氢，(b)卤素，(c)‑CN，(d)‑CF3，(e)‑C1‑6烷基，(g)‑O‑(R8)，和(h)‑C3‑6环烷基，其中选项(e)的烷基部分和选项(h)的环烷基部分任选地被卤素取代；R3选自：(a)氢，(b)卤素，(c)‑CN，(d)‑CF3，(e)‑C1‑6烷基，(f)‑C1‑6烷基‑C(＝O)OH，(g)‑O‑(R8)，(h)‑N(R7)(R8)，(i)‑N(R7)S(＝O)2(R8)，(j)‑C3‑6环烷基，和(k)杂环，其中选项(e)和(f)的烷基部分和选项(j)的环烷基部分任选地被卤素、氧代或羟基取代，及其中选项(k)的杂环任选地被选自以下的取代基单取代或双取代：卤素、硝基、‑C1‑6烷基、‑C1‑6烷氧基、卤代C1‑6烷基、‑C3‑6环烷基、‑C3‑6环烷氧基、‑NH(C1‑6烷基)、‑NH(C3‑6环烷基)、‑N(C1‑6烷基)2、‑N(C3‑6环烷基)2、‑S(＝O)oC1‑6烷基、‑S(＝O)oC3‑6环烷基、羟基和‑CN；R4选自：(a)氢，(b)‑N(R7)(R8)，(c)‑N(R7)S(＝O)2R8，(d)‑N(R7)‑C(＝O)R8，(e)‑N(R7)C(＝O)OR8，(f)‑OC(＝O)N(R7)(R8)，(g)‑O‑R8，(h)‑C1‑4烷基‑C(＝O)NHS(＝O)2R7，(i)‑C1‑4烷基‑S(＝O)2NHC(＝O)R7，(j)‑C1‑4烷基‑C(＝O)‑N(R7)(R8)，(k)‑C1‑4烷基‑N(R7)C(＝O)(R8)，(l)‑C1‑4烷基‑N(R7)S(＝O)2(R8)，(m)‑C1‑4烷基‑S(＝O)2N(R7)(R8)，(n)‑C1‑4烷基‑N(R7)C(＝O)O(R8)，(o)‑C1‑4烷基‑O‑C(＝O)N(R7)(R8)，(p)‑C1‑4烷基‑C(＝O)(R7)，(q)‑C1‑4烷基‑C(R7)(R8)OH，(r)‑C1‑4烷基‑O(R7)，(s)‑C1‑6烷基‑C(＝O)OH，(t)‑C2‑6烯基‑C(＝O)OH，(u)‑C3‑6环烷基‑C(＝O)OH，(v)‑C3‑6环烷基‑C(＝O)NHS(＝O)2R7，(w)‑C3‑6环烷基‑S(＝O)2NHC(＝O)R7，(x)‑C3‑6环烷基‑C(＝O)‑N(R7)(R8)，(y)‑C3‑6环烷基‑N(R7)C(＝O)(R8)，(z)‑C3‑6环烷基‑N(R7)S(＝O)2(R8)，(aa)‑C3‑6环烷基‑S(＝O)2N(R7)(R8)，(bb)‑C3‑6环烷基‑N(R7)C(＝O)O(R8)，(cc)‑C3‑6环烷基‑O‑C(＝O)N(R7)(R8)，(dd)‑C3‑6环烷基‑C(＝O)(R7)，(ee)‑C3‑6环烷基‑C(R7)(R8)OH，(ff)‑C3‑6环烷基‑O(R7)，(gg)‑C(＝O)OH，(hh)‑C(＝O)NR7S(＝O)2(R8)，(ii)‑N(R7)S(＝O)2N(R8)2，和(jj)杂环，其中选项(h)、(i)、(j)、(k)、(l)、(m)、(n)、(o)、(p)、(q)、(r)和(s)的烷基部分，选项(t)的烯基部分，以及选项(u)、(v)、(w)、(x)、(y)、(z)、(aa)、(bb)、(cc)、(dd)、(ee)和(ff)的环烷基部分，任选地被卤素、‑C1‑6烷基、‑C3‑6环烷基、‑C1‑6烷氧基、‑C3‑6环烷氧基，芳基，‑C1‑6烷基芳基，羟基或氧代单取代或双取代，以及其中选项(jj)的杂环任选地被选自以下的取代基单取代或双取代：卤素、硝基、‑C1‑6烷基、‑C1‑6烷氧基、卤代C1‑6烷基、‑C3‑6环烷基、‑C3‑6环烷氧基、‑NH(C1‑6烷基)、‑NH(C3‑6环烷基)、‑N(C1‑6烷基)2、‑N(C3‑6环烷基)2、‑S(＝O)oC1‑6烷基、‑S(＝O)oC3‑6环烷基、羟基和CN，附带条件为R3及R4中的至少一个不为氢；R5选自：(a)‑C1‑6烷基，(b)‑C1‑4烷基(R7)，(c)‑芳基，(d)‑杂芳基，(e)‑C3‑6环烷基，(f)‑C3‑6环烷基(R7)，和(g)‑C2‑6烯基，其中选项(a)和(b)的烷基部分任选地被卤素取代，选项(e)和(f)的环烷基部分任选地被卤素取代，选项(g)的烯基任选地被卤素或C1‑4烷基取代，及其中选项(c)的芳基和...

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2013.09.06 US 61/874,9561.式Ia或Ib的化合物或其药学上可接受的盐，
其中：
A1为苯基或吡啶；
A2选自A2a或A2b
其中A2a为苯基或在杂芳环上具有1、2或3个N的六元杂芳环，以及
A2b为具有独立地选自O、S和N的1、2、3或4个杂原子的五元杂芳环；
X选自-(CH2)m-和-(CH2)m-NH-(CH2)n-，其中m和n独立地为0、1、2、3或4，且在m+n的情况
下，m+n为2、3或4；
o为0、1或2；
R1、R2和R9各自独立地选自：
(a)氢，
(b)卤素，
(c)-CN，
(d)-CF3，
(e)-C1-6烷基，
(g)-O-(R8)，和
(h)-C3-6环烷基，
其中选项(e)的烷基部分和选项(h)的环烷基部分任选地被卤素取代；
R3选自：
(a)氢，
(b)卤素，
(c)-CN，
(d)-CF3，
(e)-C1-6烷基，
(f)-C1-6烷基-C(＝O)OH，
(g)-O-(R8)，
(h)-N(R7)(R8)，
(i)-N(R7)S(＝O)2(R8)，
(j)-C3-6环烷基，和
(k)杂环，
其中选项(e)和(f)的烷基部分和选项(j)的环烷基部分任选地被卤素、氧代或羟基取
代，及
其中选项(k)的杂环任选地被选自以下的取代基单取代或双取代：卤素、硝基、-C1-6烷
基、-C1-6烷氧基、卤代C1-6烷基、-C3-6环烷基、-C3-6环烷氧基、-NH(C1-6烷基)、-NH(C3-6环烷
基)、-N(C1-6烷基)2、-N(C3-6环烷基)2、-S(＝O)oC1-6烷基、-S(＝O)oC3-6环烷基、羟基和-CN；
R4选自：
(a)氢，
(b)-N(R7)(R8)，
(c)-N(R7)S(＝O)2R8，
(d)-N(R7)-C(＝O)R8，
(e)-N(R7)C(＝O)OR8，
(f)-OC(＝O)N(R7)(R8)，
(g)-O-R8，
(h)-C1-4烷基-C(＝O)NHS(＝O)2R7，
(i)-C1-4烷基-S(＝O)2NHC(＝O)R7，
(j)-C1-4烷基-C(＝O)-N(R7)(R8)，
(k)-C1-4烷基-N(R7)C(＝O)(R8)，
(l)-C1-4烷基-N(R7)S(＝O)2(R8)，
(m)-C1-4烷基-S(＝O)2N(R7)(R8)，
(n)-C1-4烷基-N(R7)C(＝O)O(R8)，
(o)-C1-4烷基-O-C(＝O)N(R7)(R8)，
(p)-C1-4烷基-C(＝O)(R7)，
(q)-C1-4烷基-C(R7)(R8)OH，
(r)-C1-4烷基-O(R7)，
(s)-C1-6烷基-C(＝O)OH，
(t)-C2-6烯基-C(＝O)OH，
(u)-C3-6环烷基-C(＝O)OH，
(v)-C3-6环烷基-C(＝O)NHS(＝O)2R7，
(w)-C3-6环烷基-S(＝O)2NHC(＝O)R7，
(x)-C3-6环烷基-C(＝O)-N(R7)(R8)，
(y)-C3-6环烷基-N(R7)C(＝O)(R8)，
(z)-C3-6环烷基-N(R7)S(＝O)2(R8)，
(aa)-C3-6环烷基-S(＝O)2N(R7)(R8)，
(bb)-C3-6环烷基-N(R7)C(＝O)O(R8)，
(cc)-C3-6环烷基-O-C(＝O)N(R7)(R8)，
(dd)-C3-6环烷基-C(＝O)(R7)，
(ee)-C3-6环烷基-C(R7)(R8)OH，
(ff)-C3-6环烷基-O(R7)，
(gg)-C(＝O)OH，
(hh)-C(＝O)NR7S(＝O)2(R8)，
(ii)-N(R7)S(＝O)2N(R8)2，和
(jj)杂环，
其中选项(h)、(i)、(j)、(k)、(l)、(m)、(n)、(o)、(p)、(q)、(r)和(s)的烷基部分，选项
(t)的烯基部分，以及选项(u)、(v)、(w)、(x)、(y)、(z)、(aa)、(bb)、(cc)、(dd)、(ee)和(ff)
的环烷基部分，任选地被卤素、-C1-6烷基、-C3-6环烷基、-C1-6烷氧基、-C3-6环烷氧基，芳基，-
C1-6烷基芳基，羟基或氧代单取代或双取代，以及
其中选项(jj)的杂环任选地被选自以下的取代基单取代或双取代：卤素、硝基、-C1-6烷
基、-C1-6烷氧基、卤代C1-6烷基、-C3-6环烷基、-C3-6环烷氧基、-NH(C1-6烷基)、-NH(C3-6环烷
基)、-N(C1-6烷基)2、-N(C3-6环烷基)2、-S(＝O)oC1-6烷基、-S(＝O)oC3-6环烷基、羟基和CN，
附带条件为R3及R4中的至少一个不为氢；
R5选自：
(a)-C1-6烷基，
(b)-C1-4烷基(R7)，
(c)-芳基，
(d)-杂芳基，
(e)-C3-6环烷基，
(f)-C3-6环烷基(R7)，和
(g)-C2-6烯基，
其中选项(a)和(b)的烷基部分任选地被卤素取代，选项(e)和(f)的环烷基部分任选地
被卤素取代，选项(g)的烯基任选地被卤素或C1-4烷基取代，及
其中选项(c)的芳基和选项(d)的杂芳基任选地被选自以下的取代基单取代或双取代：
卤素、硝基、-C1-6烷基、-CF3、-C1-6烷氧基、卤代C1-6烷基、芳基、杂芳基、-C3-6环烷基、-C3-6环
烷氧基和-CN；
R6选自：
(a)芳基，和
(b)杂芳基，
其中选项(a)的芳基和选项(b)的杂芳基任选地被选自以下的取代基单取代或双取代：
卤素、硝基、-CF3、-OCF3、-C1-6烷基、-C1-6烷氧基、卤代C1-6烷基、-NH(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基
)2、-N(C3-6环烷基)2、-S(＝O)oC1-6烷基、-S(＝O)oC3-6环烷基和-CN；
R7和R8各自独立地选自：
(a)氢，
(b)-C1-6烷基，
(c)-C3-6环烷基，
(d)芳基，和
(e)杂芳基，
其中选项(b)的烷基部分和选项(c)的环烷基部分，各自任选地被卤素、羟基、-C1-6烷
基、-C1-6烷氧基、-C3-6环烷基或-C3-6环烷氧基单取代、双取代或三取代，以及
其中选项(d)的芳基部分和选项(e)的杂芳基部分，各自任选地被选自以下的取代基单
取代或双取代：卤素、硝基、-C1-6烷基、-C1-6烷氧基、卤代C1-6烷基、-C3-6环烷基、-C3-6环烷氧
基、-NH(C1-3烷基)、-NH(C3-6环烷基)、-N(C1-3烷基)2、-N(C3-6环烷基)2、-S(＝O)oC1-4烷基、-S
(＝O)oC3-6环烷基、-C(＝O)C1-4烷基、芳基、杂芳基、羟基、CN和-(C＝O)OH。
2.如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中：
A1为苯基
A2选自A2a或A2b
其中A2a为苯基或在杂芳环上具有1、2或3个N的六元杂芳环，以及
A2b为具有独立地选自O、S和N的1、2、3或4个杂原子的五元杂芳环；
X选自-(CH2)m-和-(CH2)m-NH-(CH2)n-，其中m和n独立地为0、1、2、3或4，且在m+n的情况
下，m+n为2、3或4；
R1、R2和R9各自独立地选自：
(a)氢，
(b)卤素，
(c)-CN，
(d)-CF3，
(e)-C1-6烷基，
(g)-O-(R8)，和
(h)-C3-6环烷基，
其中选项(e)的烷基部分和选项(h)的环烷基部分任选地被卤素取代；
R3选自：
(a)氢，
(b)-CF3，
(c)-C1-4烷基，
(d)-O-(R8)，
(e)-N(R7)S(＝O)2(R8)，
(f)-C3-6环烷基，和
(g)杂环，
其中选项(c)的烷基部分和选项(f)的环烷基部分任选地被卤素、氧代或羟基取代，以
及
其中选项(g)的杂环任选地被选自以下的取代基单取代或双取代：卤素、硝基、-C1-6烷
基、-C1-6烷氧基、卤代C1-6烷基、-C3-6环烷基、-C3-6环烷氧基、-NH(C1-6烷基)、-NH(C3-6环烷
基)、-N(C1-6烷基)2、-N(C3-6环烷基)2、-S(＝O)oC1-6烷基、-S(＝O)oC3-6环烷基、羟基和CN；
R4选自：
(a)氢，
(b)-N(R7)S(＝O)2R8，
(c)-O-R8，
(d)-C1-6烷基-C(＝O)OH，
(e)-C3-6环烷基-C(＝O)OH，
(f)-C(＝O)OH，及
(g)杂环，
其中选项(d)的烷基部分和选项(e)的环烷基部分任选地被卤素、-C1-6烷基、-C3-6环烷
基、-C1-6烷氧基、-C3-6环烷氧基、芳基、-C1-6烷基芳基、羟基或氧代单取代或双取代，以及
其中选项(g)的杂环任选地被选自以下的取代基单取代或双取代：卤素、硝基、-C1-6烷
基、-C1-6烷氧基、卤代C1-6烷基、-C3-6环烷基、-C3-6环烷氧基、-NH(C1-6烷基)、-NH(C3-6环烷
基)、-N(C1-6烷基)2、-N(C3-6环烷基)2、-S(＝O)oC1-6烷基、-S(＝O)oC3-6环烷基、羟基和CN，
附带条件为R3及R4中的至少一个不为氢；
R5选自：
(a)-C1-6烷基，
(b)-C1-4烷基(R7)，
(c)-芳基，
(d)-杂芳基，
(e)-C3-6环烷基，
(f)-C3-6环烷基(R7)，和
(g)-C2-6烯基，
其中选项(a)和(b)的烷基部分任选地被卤素取代，选项(e)和(f)的环烷基部分任选地
被卤素取代，选项(g)的烯基任选地被卤素或-C1-4烷基取代，以及
其中选项(c)的芳基和选项(d)的杂芳基任选地被选自以下的取代基单取代或双取代：
卤素、硝基、-C1-6烷基、-CF3、-C1-6烷氧基、卤代C1-6烷基、芳基、杂芳基、-C3-6环烷基、-C3-6环
烷氧基和-CN；
R6选自：
(a)芳基，和
(b)杂芳基，
其中选项(a)的芳基和选项(b)的杂芳基任选地被选自以下的取代基单取代或双取代：
卤素、硝基、-CF3、-OCF3、-C1-6烷基、-C1-6烷氧基、卤代C1-6烷基、-NH(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基
)2、-N(C3-6环烷基)2、-S(＝O)oC1-6烷基、-S(＝O)oC3-6环烷基和-CN；
R7和R8各自独立地选自：
(a)氢，
(b)-C1-6烷基，
(c)-C3-6环烷基，
(d)芳基，及
(e)杂芳基，
其中选项(b)的烷基部分和选项(c)的环烷基部分任选地被卤素、羟基、-C1-6烷基、-C1-6烷氧基、-C3-6环烷基或-C3-6环烷氧基单取代、双取代或三取代，以及
其中选项(d)的芳基部分和选项(e)的杂芳基部分任选地被选自以下的取代基单取代
或双取代：卤素、硝基、-C1-6烷基、-C1-6烷氧基、卤代C1-6烷基、-C3-6环烷基、-C3-6环烷氧基、-
NH(C1-3烷基)、-NH(C3-6环烷基)、-N(C1-3烷基)2、-N(C3-6环烷基)2、-S(＝O)oC1-4烷基、-S(＝
O)oC3-6环烷基、-C(＝O)C1-4烷基、芳基、杂芳基、羟基、CN和-(C＝O)OH。
3.如权利要求1或2所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中X选自-CH2CH2CH2及-CH2-
NH-CH2-。
4.如权利要求3所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中X为-CH2CH2CH2-。
5.如权利要求1或2所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中A2为A2a。
6.如权利要求5所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中A2a为取代的苯基或取代的
吡啶。
7.如权利要求1或2所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中：
R1、R2和R9各自独立地选自：
(a)氢，
(b)-CF3，和
(c)-C1-6烷基，
其中选项(c)的烷基部分任选地被卤素取代。
8.如权利要求7所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中：
R1、R2和R9各自独立地选自：
(a)氢，和
(b)甲基。
9.如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中：
R3选自：
(a)氢，
(b)-CF3，
(c)-C1-4烷基，
(d)-O-(R8)，
(e)-N(R7)S(＝O)2(R8)，
(f)-C3-6环烷基，和
(g)杂环，
其中选项(c)的烷基部分和选项(f)的环烷基部分任选地被卤素、氧代或羟基取代，以
及
其中选项(g)的杂环任选地被选自以下的取代基单取代或双取代：卤素、硝基、-C1-6烷
基、-C1-6烷氧基、卤代C1-6烷基、-C3-6环烷基、-C3-6环烷氧基、-NH(C1-6烷基)、-NH(C3-6环烷
基)、-N(C1-6烷基)2、-N(C3-6环烷基)2、-S(＝O)oC1-6烷基、-S(＝O)oC3-6环烷基、羟基和CN。
10.如权利要求1或9所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中：
R3选自：
(a)氢，
(b)-CF3，和
(c)-O-(R8)。
11.如权利要求1或2所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中：
R4选自：
(a)氢，
(b)-N(R7)S(＝O)2R8，
(c)-C1-6烷基-C(＝O)OH，和
(d)-C(＝O)OH，
其中选项(c)的烷基部分任选地卤素、-C1-6烷基、-C3-6环烷基、-C1-6烷氧基、-C3-6环烷氧
基、芳基、-C1-6烷基芳基、羟基或氧代单取代或双取代。
12.如权利要求11所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中：
R4选自：
(a)氢，和
(b)-CH2-C(＝O)OH。
13.如权利要求1或2所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中：
R5选自：
(a)-C1-4烷基，
(b)吡啶基，
(c)苯基，和
(d)-C3-6环烷基，
其中选项(d)的环烷基部分任选地被卤素或甲基取代，以及
其中选项(b)的吡啶基和选项(c)的苯基任选地被选自以下的取代基单取代或双取代：
卤素、-C1-6烷基、-CF3、C1-6烷氧基和卤代C1-6烷基。
14.如权利要求1或2所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中：
R6选自：
(a)芳基，和
(b)杂芳基，
其中选项(a)的芳基和选项(b)的杂芳基，任选地被卤素、-CF3或-C1-4烷基单取代或双取
代。
15.如权利要求14所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中：
R6选自：
(a)苯基，和
(b)吡啶基，
其中选项(a)的苯基和选项(b)的吡啶基，任选地...

【专利技术属性】
技术研发人员：尼古拉斯·西蒙·斯托克，陈至宇，雅尔达·莫斯托菲·布拉沃，詹森·杜阿尔特·雅辛霍，
申请(专利权)人：因森普深二公司，
类型：发明
国别省市：美国;US