使用阿维菌素及其衍生物治疗代谢疾病的方法技术

本发明专利技术涉及调节法尼醇X受体(FXR)的、用于治疗代谢疾病诸如例如非酒精性脂肪肝病和非酒精性脂肪性肝炎的化合物的新用途，所述化合物具体为伊维菌素、阿巴克丁和多拉克丁。

【技术实现步骤摘要】
【专利说明】使用阿维菌轰及其衍生物治疗代谢疾病的方法 技术背景 核受体是一种配体激活的转录因子。例如，法尼醇X受体(Farnesoid X receptor, FXR)是已知的48种人类核受体中的一员。诸如FXR的核受体在调节新陈代谢、炎症、其他相 关的生理和细胞功能中起到重要作用，并且从而能够影响癌症和其他疾病。FXR配体结合域 能够组合各种辅激活子聚集(或辅抑制子)来调节祀基因。在体内，胆汁酸是FXR的内源性配 体，并且能够在肝脏中维持F邸的激活。F邸设及许多代谢相关的信号通路，并且被发现能够 调节肝脏的再生。 例如，胆汁酸碟去氧胆酸（也称作碟去氧胆酸、碟胆酸、3a，7a-二径基-50-胆烧-24-酸和CDCA)能够结合并激活FXRdCDCA也用于治疗胆结石。CDCA能够结合回肠胆汁酸结合 蛋白（I-BABP)，胆汁酸转运蛋白和其他蛋白。因为核受体在调节细胞生理中的重要作用，大 约13%的现有药物是基于祀向核受体的。 阿维菌素(avermectin)是一系列具有驱虫和杀虫性质的16员大环内醋衍生物。它 们是天然产生的化合物，并且作为阿维链霉菌的发酵产物生成。衍生自阿维菌素的化合物 包括伊维菌素 Qvermectin)、司拉克下（SeIamectin)、多拉克下（doramectin)和阿己克下 (abamectin)。已有报道表明伊维菌素在无脊椎动物中祀向丫-氨基下酸(GABA)受体、谷氨 酸介导的氯离子通道受体(GluClR)和其他受体。类似地，米尔贝霉素(mHbemycin)是一组 化学上与阿维菌素有关的大环内醋。它们最初从吸水链霉菌中分离出来。阿维菌素和米尔 贝霉素两者都用作抗蠕虫、風子和跳圣的抗寄生虫药。 因此，需要治疗F邸介导的疾病的组合物、化合物和系统。[000引专利技术概述 本专利技术设及与法尼醇X受体(FXR)结合、用于治疗代谢疾病，具体地，用于治疗非酒 精性脂肪肝病(NAL抑)和非酒精性脂肪性肝炎(NASH)的肝病的化合物，诸如阿维菌素类似 物，具体为伊维菌素、多拉克下和阿己克下。 在一些实施例中，代谢疾病选自高血糖、膜岛素抗性、高甘油=醋血症、高胆固醇 血症、糖尿病、肥胖症、代谢综合征、代谢失调和相关疾病、法尼醇X受体介导的疾病、肝病 (肝脏疾病）、脂肪肝(肝脏脂肪变性）、非酒精性脂肪肝病(NAFLD)、脂肪性肝炎、非酒精性脂 肪性肝炎(NASH)、肝硬化、纤维化、慢性和急性肝衰竭、胆汁性肝硬化、原发性硬化性胆管 炎、胆汁阻塞、胆结石、动脉粥样硬化、炎症、癌症及其组合。 在一些实施例中，用于本文中描述的方法的化合物可W配制成药物组合物。本发 明的药物组合物可W包括本文中描述的化合物或其药学上可接受的盐W及药学上可接受 的载体。运样的组合物可W有选择地包括附加的治疗剂。 在一些实施例中，本专利技术设及一种治疗患者需要治疗的代谢疾病的方法，该方法 包括向所述患者提供治疗上有效剂量的激活法尼醇X受体(FXR)的化合物或其药学上可接 受的盐。 在一些实施例中，化合物包括FXR的激动剂或部分激动剂。在本专利技术的方法中，所 述化合物包括阿维菌素类似物。在一些实施例中，阿维菌素类似物包括伊维菌素、多拉克下 或阿己克下。在一些实施例中，本专利技术设及一种药物组合物，该药物组合物包括有效剂量的 本文中描述的化合物(例如，FXR的激动剂或部分激动剂)和药学上可接受的载体。 在一些实施例中，本专利技术设及一种在细胞中调控核受体的方法，该方法包括给药 包括阿维菌素类似物的组合物，其中所述阿维菌素类似物与核受体的配体结合域结合。 在一些实施例中，核受体包括法尼醇X受体(FXR)。在一些实施例中，FXR的调控影 响个体的代谢疾病。【附图说明】 图1A-1F示出本专利技术的化合物的化学结构。图2A-2G示出喂食高脂肪饲料并且连续14天每天注射一次GW4064 (30mg/kg)或阿 维菌素类似物（1.3mg/kg)的小鼠化K-Ay小鼠）的肝脏形态。[001引图3A-3G示出图2A-2G中示出的肝脏切片的H&E染色。 图4A-4G示出图2A-2G中示出的肝脏切片的油红0染色。图5A-5G示出喂食高脂肪饲料并且每天注射一次GW4064(30mg/kg)或阿维菌素类 似物（1.3mg/kg)的小鼠化K-Ay小鼠）的数据的曲线图。（A)进食量。（B)体重。（C)肝脏甘油S 醋。（D)血清甘油S醋。化)肝脏/体重比率。（F)血清胆固醇。（G)通过实时PCR的与脂质代谢 有关的基因对应的HiRNA水平。数值为平均值± SEM。与溶媒组(vehi C1 e)相比，卸<0.05，**p< 〇.〇1，并且*林9<〇.〇〇1。[001引图6A-抓示出本专利技术的化合物的数据的曲线图。图6A示出通过AlphaScreen检测的 各种辅激活子结合基序响应0.化M阿维菌素类似物或GW4064而与FXR结合。图6B示出通过 AlphaScreen检测的本专利技术的化合物在诱导FXRW聚集SRC1-2辅调控子结合基序中的剂量 响应。图6C示出在报告因子检测中，化合物诱导FXR的转录活性的能力。图6D示出在报告因 子检测中，化合物在诱导FXR的转录活性中的剂量响应。 图7A-7H示出喂食高脂肪饲料并且连续14天每天注射一次空白溶媒或阿维菌素类 似物（1.3mg/kg)的野生型巧7BL/6J小鼠（WT)或FXR基因敲除小鼠化0)的肝脏切片的油红0 染色，每组n = 6。 图8A-8D示出图7A-7H中描述的小鼠的数据。图8A示出运些小鼠体内的肝脏甘油S 醋水平；图8B示出血清甘油=醋水平；图8C示出血清胆固醇水平；图8D示出进食量。数值为 平均值± SEM。与溶媒组相比，*p<0.05，并且***p<0.0 Ol。 图9A-9B示出通过Al地aScreen检测阿维菌素类似物诱导F邸W聚集辅抑制子NCoR 的能力（图9A)，W及辅抑制子NCoR-2基序响应阿维菌素类似物而向FXR的聚集。数值为S次 独立实验的平均值±SEM。 图10示出伊维菌素、阿己克下和多拉克下的一般结构。 图11A-11C示出FXR与伊维菌素、阿己克下和多拉克下结合后的带状结构的3D模 型。F邸配体结合域的螺旋3突出显示为绿色，NCoR-2基序为栋红色。阿维菌素类似物由棒状 表示法示出，其中碳原子和氧原子分别由蓝色和红色表示。 图12A-12B示出FXR-伊维菌素相互作用的示意图。氨键W从质子供体向受体的箭 头表不。 图13A-13B示出FXR-阿维菌素相互作用的示意图。氨键W从质子供体向受体的箭 头表不。 图14A-14B示出FXR-多拉克下相互作用的示意图。氨键W从质子供体向受体的箭 头表不。 图15A-1加示出化合物/FX时目互作用的功能关联。图15A-15C示出FXR与化合物之 间相互作用的分子决定因素。图1加示出在响应报告因子检测中的化合物时，关键FXR残基 的转录活性的突变的差异效应。C0S-7细胞与质粒编码的全长野生型(WT)FXR或图中指示的 F邸突变体，W及EcRE蛋光素酶报告因子共转染。用ImM阿维菌素相应地处理细胞。数值为S 次独立实验的平均值±SEM。 图16A-16C示出化合物在血糖上的效果。喂食高脂肪饲料并用阿己克下、多拉克本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种治疗患者需要治疗的代谢疾病的方法，该方法包括向所述患者提供治疗上有效剂量的激活法尼醇X受体(FXR)的化合物或其药学上可接受的盐。

【技术特征摘要】

【专利技术属性】
技术研发人员：李勇，冯需辉，金利华，
申请(专利权)人：厦门大学，
类型：发明
国别省市：福建;35