本发明专利技术涉及一类2-吲哚酮衍生物及该类化合物的组合，以及在抗肿瘤和/或抗癌症和/或抗血管生成药物中的应用，本发明专利技术还涉及该类化合物的制备方法，所述化合物的化学结构通式如下：其中R1，R2，R3，R4单独为和/或其组合为：H，Br，OCH3。本发明专利技术还涉及含有至少一种上述化合物或其与生理上可接受的无机酸或有机酸形成的盐或，如果合适，可药用赋形剂和/或稀释剂或赋形剂；本发明专利技术还涉及含有至少一种该结构式化合物或其盐的上式化合物给药剂型，其剂型为片剂、胶囊、输注用溶液、栓剂、贴剂、粉剂、混悬剂等。
【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及药物
，具体地说是一类2-吲哚酮衍生物及其药理活性和药 学用途。该化合物及其衍生物可以用于预防和/或治疗各种因素引起的肿瘤或癌症和/或 血管生成等疾病。
技术介绍
恶性肿瘤严重影响人们的身体健康，现已成为导致人类死亡的第二大病因，仅次 于心脑血管疾病。据世卫组织统计，全世界每年新确诊的肿瘤患者均在1000万以上，每年 全球肿瘤死亡总数达700万人。随着环境污染的加重，癌症发病率正在逐年提高，呈多发态 势，世卫组织2014报告预测全球癌症病例将呈现迅猛增长态势，由2012年的1400万人，逐 年递增至2025年的1900万人，到2035年将达到2400万人，死亡人数也将由每年600万增 加至1000万。2012年，中国新增307万癌症患者并造成约220万人死亡，分别占全球总量 的21. 9%和26. 8%，癌症已经成为我国城乡居民死亡的首要原因。肿瘤不仅严重威胁着人 民群众的身体健康，给病人和病人家庭带来经济损失，而且还会给国家和社会造成沉重的 负担。寻找高效、低毒、可选择性杀伤或抑制肿瘤细胞的新作用机制的新型抗肿瘤药物已成 为抗肿瘤药物研发的重要方向。 吲哚类化合物是杂环化合物中十分重要的一类，在自然界中分布广泛，其中2-吲 哚酮及其衍生物就是一类含有吲哚结构的化合物，具有清热镇痛、降血压、抗组胺、调节受 体激酶和抗肿瘤等药理活性。如天然来源的靛玉红对多种肿瘤有明显的抑制作用，但溶解 性较差，脂溶性也不好，影响了其临床应用。人们通过化学合成的方法合成了一系列2-吲 哚酮类衍生物，发现该类化合物物具有很好的抗酪氨酸激酶活性并具有靶向抗肿瘤活性。 各国学者及医药公司从最初的SU5416,发展了一批已经上市药物或正在临床实验2-吲哚 酮类衍生物药物，如SU11248(Sunitinib)、SU11274、PHA665752,它们都具有良好的抑制酪 氨酸激酶抑制活性，具有靶向抗肿瘤活性，并且副作用较小等优点。 目前对2-吲哚酮衍生物的一些专利技术专利主要是在3位接入含氮的杂环，本专利技术是 在其3位接入具有海洋溴代特色的溴酚取代基团，具有明显的海洋卤代特色。现有技术中 没有本专利技术提供的2-吲哚酮衍生物及其作为有效成分的药物组合物的报道，也没有该类 衍生物或其药物组合物应用在制备或治疗各种因素引起的肿瘤或抗血管生成等疾病药物 中的报道。
技术实现思路
本专利技术涉及药物
，具体地说是一类2-吲哚酮衍生物、其制备方法及其药 理活性和药学用途。该化合物及其衍生物可以用于预防和/或治疗各种因素引起的肿瘤、 癌症和血管生成等疾病。 为实现上述目的，本专利技术采用的技术方案如下： 本专利技术设计合成了一系列2-吲哚酮衍生物，其化学结构通式（I )如下式所示： 其中R1为：Η或Br，R2为：Η或Br，R3为：H、Br或甲氧基，R4为：H、Br或甲氧基。 本专利技术提供的化合物（I )通过体外抗肿瘤和抗血管生成活性测试结果显示，所 述化合物具有较好的抗肿瘤和抗血管生成活性，可以用来研制开发为新型抗肿瘤和抗血管 生成药物。 本专利技术提供了化合物1:R1为氢，R2为溴，R3为甲氧基，R4为甲氧基，结构如下式 所示： 中文名：3_ (3-溴-4, 5-二甲氧基苯基亚甲基）-N-(4-溴苯基）-2-吲哚酮-5-磺 酰胺 英文名：3_(3_brom〇-4, 5-dimethoxybenzylidene)-N-(4-bromophenyl)-2-oxoin doli ne-5-sulfonamide 化合物2: R1为溴，R2为溴，R3为甲氧基，R4为甲氧基，结构如下式所示： 中文名：3-(2, 3-二溴-4, 5-二甲氧基苯基亚甲基）-N-(4-溴苯基）-2-吲哚 酮-5-磺酰胺 英文名：N_(4-bromophenyl)_3_(2, 3-dibrom〇-4, 5-dimethoxybenzylidene)-2-0 xoind oline-5-sulfonamide 所述化合物I中的一种或二种或多种混合具有抗肿瘤和抗血管生成活性，在此所 指的化合物I可为化合物I本身以及化合物I的药物学上可接受的盐等化学等价物中的一 种，但不局限于以上化学等价物。 本专利技术同时提供了本专利技术化合物I在制备用于预防和/或治疗各种因素引起的肿 瘤和/或癌症和/或血管生成等相关的疾病中的应用。 本专利技术化合物用作药物时，可以直接使用，或者以药物组合物的形式使用。该药物 组合物含有〇. 1 - 99%，优选为0. 5 - 90 %的本专利技术化合物，其余为药物学上可接受的药用 载体和/或赋形剂。 所述的药用载体或赋形剂是一种或多种固体、半固体和液体稀释剂、填料以及药 物制品辅剂。将本专利技术的药物组合物以单位体重服用量的形式使用。本专利技术的药物可经注 射（静注、肌注）、口服和外用三种形式给药。 本专利技术还提供了本专利技术化合物I的制备方法是将氯磺酸在冰浴下加入2-吲哚酮， 室温搅拌后，65度反应1小时，冷却至室温，加入到冰水中，得到粉红色中间体；将中间体溶 于四氢呋喃中，然后加入4-溴苯胺，加热反应3小时，冷却除去THF，向残余固体中加 PH = 3 的稀盐酸，搅拌，抽滤得粉红色固体；然后将其溶于无水乙醇中，再加入相应的取代苯甲醛， 以四氢吡咯为催化剂，回流反应3小时，冷却，过滤，水洗沉淀得2-吲哚酮衍生物衍生物。 本专利技术目的是提供一类新的2-吲哚酮衍生物及其制备方法，该化合物及其衍生 物可以预防和/或治疗各种因素引起的肿瘤和/或癌症和/或血管生成等疾病，例如骨髓 瘤、神经母细胞瘤、肝癌、胃癌、乳腺癌、胰腺癌、膀胱癌、肠癌、前列腺癌等肿瘤和/或癌症 和/或血管生成疾病中的一种或二种以上。 化合物的合成与结构鉴定 将氯磺酸在冰浴下加入2-吲哚酮，室温搅拌后，65度反应1小时，冷却至室温，加 入到冰水中，得到粉红色中间体；将中间体溶于四氢呋喃中，然后加入4-溴苯胺，加热反应 3小时，冷却除去THF，向残余固体中加 PH = 3的稀盐酸，搅拌，抽滤得粉红色固体；然后将 其溶于无水乙醇中，再加入相应的取代苯甲醛，以四氢吡咯为催化剂，回流反应3小时，冷 却，过滤，水洗沉淀得2-吲哚酮衍生物衍生物。经波谱数据等结构鉴定为化合物1和2。其 合成路线如下式所示： 本专利技术2-吲哚酮衍生物对各种肿瘤细胞毒性测定 采用目前常用的四氮唑盐（MTT)法检测合成衍生物对体外培养的人肿瘤细胞的 细胞毒性。体外抗肿瘤实验所选用细胞株：人肺癌细胞A549、人肝癌细胞Bel7402、人肝癌 细胞Η印G2、人宫颈癌细胞Hela、人结肠癌细胞HCT116等。测定方法：取对数生长期的细胞， 将细胞悬液接种到96孔板，在37°C、100%相对湿度、含5% C02、95%空气的培养箱预培养 24h后，然后加药。另外，每个浓度设阴性对照（等浓度DMS0)及空白本底（不加细胞），各 组均设3个复孔。再连续培养24h，然后每孔加入MTT溶液，继续培养4h后，仔细吸去上清 液（悬浮细胞，需要先离心，再吸去上清）。每孔加入DMS0,置微量振荡器震荡5min以使结 晶完全溶解，酶标仪492nm单波长比色，测定0D值。抑制率（％ )=(实验组0D均值一空 白组0D均值）八对照组0D均值-空白组0D均值）xlOO%本文档来自技高网...
【技术保护点】
一类2‑吲哚酮衍生物：其具有下述通式(Ⅰ)所示结构，其中R1为：H或Br，R2为：H或Br，R3为：H、Br或甲氧基，R4为：H、Br或甲氧基。
【技术特征摘要】
【专利技术属性】
技术研发人员：史大永，王立军，王帅玉，江波，吴宁，
申请(专利权)人：中国科学院海洋研究所，
类型：发明
国别省市：山东;37
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