氨基酸缀合物和肽缀合物及缀合方法技术

本发明专利技术涉及氨基酸缀合物和肽缀合物、用于产生氨基酸缀合物和肽缀合物的方法、通过所述方法产生的缀合物、包含所述缀合物药物组合物、在受试者中激发免疫反应的方法和接种受试者的方法、所述缀合物用于所述方法的用途和缀合物在制造用于所述方法的药物中的用途。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】氨基酸缀合物和肽缀合物及缀合方法
本专利技术涉及氨基酸缀合物和肽缀合物、用于产生氨基酸缀合物和肽缀合物的方法、通过所述方法产生的缀合物、包含所述缀合物的药物组合物、在受试者中激发免疫反应的方法和接种受试者的方法、所述缀合物用于所述方法的用途和缀合物在制造用于所述方法的药物中的用途。
技术介绍
合成肽疫苗通常包含蛋白质抗原的免疫原性部分的合成性副本。这种疫苗开发方法具有多个优点，包括易于合成、避免潜在有毒的生物学副产物和表征简单。开发肽疫苗中的一个关键问题是缺少作为唯一疫苗组分的肽所显示的免疫原性。通常必需在疫苗中包含佐剂，所述佐剂设计成激活天然免疫系统的组成部分(例如弗氏佐剂)。肽疫苗设计中的一项备选策略产生自我辅佐性疫苗，其中目的肽表位与适宜的佐剂共价连接。与抗原连同外来佐剂的简单联合制剂相比，这类自我辅佐性疫苗可以具有增强的抗原摄取、呈递和树状细胞成熟。已经开发出几种自我辅佐性疫苗，但是这类疫苗的制备可能是复杂的。对新自我辅佐性疫苗和产生自我辅佐性疫苗的新方法的需求正日益增长。本专利技术的目的有助于满足这些需求；和/或是至少向公众提供可用选项。本专利技术的其他目的可以从仅以举例方式给出的以下说明变得显而易见。对本说明书中已经包括的文献、动作、材料、装置、制品等的任何讨论仅目的在于提供本专利技术的语境。不得因其存在于优先权日之前而视为承认任何或全部的这些事物构成现有技术基础的部分或是与本专利技术相关的领域内的公知常识。专利技术概述在一个方面，本专利技术提供一种用于产生氨基酸缀合物或肽缀合物的方法，所述方法包括使含有脂质的缀合配偶体，和包含氨基酸的缀合配偶体在下述条件下反应，所述条件有效通过用硫醇使碳-碳双键发生氢硫羟化，将含有脂质的缀合配偶体与包含氨基酸的缀合配偶体缀合。本文所述的任何实施方案涉及本文中的任何方面。在一个实施方案中，包含氨基酸的缀合配偶体是含有肽的缀合配偶体，并且含有脂质的缀合配偶体与含有肽的缀合配偶体的肽偶联。在一些实施方案中，含有脂质的缀合配偶体与含有氨基酸的缀合配偶体的所述或一个氨基酸或含有肽的缀合配偶体的肽的所述或一个氨基酸缀合。在某些实施方案中，含有脂质的缀合配偶体与含有氨基酸的缀合配偶体的所述或一个氨基酸缀合。因此，在另一个方面，本专利技术提供一种用于产生肽缀合物的方法，所述方法包括使含有脂质的缀合配偶体，和含有肽的缀合配偶体在下述条件下反应，所述条件有效通过用硫醇使碳-碳双键发生氢硫羟化，将含有脂质的缀合配偶体与含有肽的缀合配偶体缀合。在一个实施方案中，缀合物是脂肽，从而该方法用于产生脂肽。在一个实施方案中，含有脂质的缀合配偶体包含碳-碳双键，并且含有肽的缀合配偶体的肽包含巯基。在一个实施方案中，包含氨基酸的缀合配偶体包含表位。在一个实施方案中，含有肽的缀合配偶体包含表位。在一个实施方案中，包含氨基酸的缀合配偶体包含两个或更多个表位。在一个实施方案中，含有肽的缀合配偶体包含两个或更多个表位。在一个实施方案中，肽缀合物包含两个或更多个表位。在一个实施方案中，该表位是肽表位。在一个实施方案中，包含氨基酸的缀合配偶体由肽组成。在一个实施方案中，包含氨基酸的缀合配偶体由包含肽表位的肽组成。在一个实施方案中，含有肽的缀合配偶体由肽组成。在一个实施方案中，含有肽的缀合配偶体由包含肽表位的肽组成。在一些实施方案中，包含氨基酸的缀合配偶体包含与缀合配偶体的所述或一个氨基酸结合的表位。在一些实施方案中，含有肽的缀合配偶体包含与含有肽的缀合配偶体的肽结合的表位。在一些实施方案中，该表位经接头基团与肽结合。在一些实施方案中，包含氨基酸的缀合配偶体包含经接头基团与缀合配偶体的所述或一个氨基酸结合的肽表位。在一些实施方案中，含有肽的缀合配偶体包含经接头基团与肽结合的肽表位。在一些实施方案中，包含氨基酸的缀合配偶体和/或含有肽的缀合配偶体包含抗原性肽。在一些实施方案中，肽缀合物包含抗原性肽。在一些实施方案中，该方法还包括将氨基酸缀合物的氨基酸与氨基酸或肽偶联以提供肽缀合物。在一些实施方案中，偶联肽包括单独偶联一个或多个氨基酸和/或一种或多种肽。在一些实施方案中，该方法还包括将氨基酸缀合物的氨基酸或肽缀合物的氨基酸与氨基酸或肽偶联，从而提供包含其接头基团或一个或多个氨基酸的肽缀合物。在一些实施方案中，该方法还包括将包含其接头基团或一个或多个氨基酸的肽缀合物的氨基酸与氨基酸或肽偶联，从而提供包含与下述氨基酸结合的肽表位的肽缀合物，所述氨基酸经接头基团与含有脂质的缀合配偶体缀合。在一些实施方案中，与含有脂质的缀合物缀合缀合的肽缀合物氨基酸是N端氨基酸残基。在一些实施方案中，该方法还包括将氨基酸缀合物的氨基酸或肽缀合物的氨基酸与氨基酸或肽偶联，从而提供包含肽表位的肽缀合物。在一些实施方案中，该方法还包括将表位与氨基酸缀合物的氨基酸缀合物或肽缀合物的氨基酸偶联。在一些实施方案中，该方法还包括将肽表位与氨基酸缀合物的氨基酸或肽缀合物的氨基酸偶联。在一些实施方案中，表位经接头基团偶联或结合。在一些实施方案中，该方法还包括将表位与肽缀合物的肽偶联。在一些实施方案中，该方法还包括将肽表位与肽缀合物的肽偶联。在一些实施方案中，该表位经接头基团与肽结合。在一个实施方案中，包含氨基酸的缀合配偶体由氨基酸组成。在一个实施方案中，氨基酸C末端的羧基用羧基保护基保护和/或氨基酸的Nα-氨基用氨基保护基保护。在一些实施方案中，肽C末端的羧基用羧基保护基保护和/或肽的Nα-氨基用氨基保护基保护。在一个实施方案中，含有脂质的缀合配偶体包含一条或多条任选取代的直链或分枝脂族链或杂脂族链，所述链各自含有至少4个连接链的原子。在一个实施方案中，含有脂质的缀合配偶体包含一条或多条任选取代的直链或分枝脂族链或杂脂族链，所述链各自含有至少6个连接链的原子。在一个具体构思的实施方案中，一条或多条链是脂族的。在一个具体构思的实施方案中，一条或多条链是饱和的。在一些实施方案中，一条或多条链是任选取代的。在一些实施方案中，一条或多条链任选用一个或多个芳基取代。在一些实施方案中，一条或多条链包含至少4、6、8、10、12或14个连接链的原子。在一些实施方案中，一条或多条链包含4-22、6-22、8-22、10-22、12-22或14-22个连接链的原子。在一个实施方案中，一条或多条链通过含有杂原子的官能团与包含碳-碳双键或巯基的部分(moiety)共价结合。含有杂原子的官能团的例子包括但不限于醚、胺、硫化物、亚砜、砜、酯、酰胺、碳酸酯、氨基甲酸酯和脲基。在示例性实施方案中，一条或多条链通过酯官能团与部分共价结合。在一个实施方案中，含有脂质的缀合配偶体包含一种或多种饱和或不饱和的脂肪酸酯。在一些实施方案中，脂肪酸是饱和的。在一个实施方案中，一种或多种脂肪酸酯与包含碳-碳双键或巯基的部分结合。在一个实施方案中，酯是脂肪酸的羧基与该部分的醇的酯。在一个实施方案中，脂肪酸是C4-22脂肪酸。在一个实施方案中，脂肪酸是C6-22脂肪酸。在另一个实施方案中，脂肪酸是C10-22脂肪酸。在又一个实施方案中，脂肪酸是C12-22脂肪酸。在一个示例性实施方案中，脂肪酸是C12、C14、C16、C18或C20脂肪酸。在一些实施方案中，脂肪酸是月桂酸、肉豆蔻酸、棕榈酸、硬脂酸、花生酸、棕榈本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种用于产生氨基酸缀合物或肽缀合物的方法，所述方法包括使含有脂质的缀合配偶体，和包含氨基酸的缀合配偶体在下述条件下反应，所述条件有效通过用硫醇使碳‑碳双键发生氢硫羟化，将含有脂质的缀合配偶体与包含氨基酸的缀合配偶体缀合。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2013.06.28 NZ 6126541.式(V)的化合物或其可药用盐或溶剂化物：其中m是从0至4的整数；n是1或2；R1和R2在m的每种情况下各自独立地是氢、C1-6烷基或C3-6环烷基；R3、R4、R5、R8和R9各自独立地是氢、C1-6烷基或C3-6环烷基；或R9是L3-C(O)或A2；R6和R7在n的每种情况下各自独立地是氢、C1-6烷基或C3-6环烷基，L1是C5-21烷基或C4-20杂烷基；L3是C1-6烷基或C3-6环烷基；A1和A2各自独立地是肽；或A1是OH；前提是：A1和A2至少之一包含表位；并且当R9不是A2时，A1是肽；并且其中R1、R2、R4、R5、R6、R7、R8、R9、L1和L3任一者中存在的任何烷基、环烷基或杂烷基和R3中的任何环烷基是被独立地选自以下的一个或多个任选取代基任选取代：卤素、CN、NO2、OH、NH2、NH(C1-6烷基)、N(C1-6烷基)(C1-6烷基)、C1-6卤代烷基、C1-6卤代烷氧基、C(O)NH2、C(O)NH(C1-6烷基)、C(O)N(C1-6烷基)(C1-6烷基)、SO2(C1-6烷基)、O(C1-6烷基)、S(C1-6烷基)、S(O)(C1-6烷基)、C(O)(C1-6烷基)和C1-6脂族基。2.根据权利要求1所述的化合物，其中L1是C5-21烷基。3.根据权利要求1所述的化合物，其中m是从0至2的整数。4.根据权利要求1所述的化合物，其中m是0。5.根据权利要求1所述的化合物，其中R1和R2在m的每种情况下各自独立地是氢。6.根据权利要求1所述的化合物，其中R3是氢。7.根据权利要求1所述的化合物，其中R4和R5各自是氢。8.根据权利要求1所述的化合物，其中R6和R7各自是氢。9.根据权利要求1所述的化合物，其中R8是氢并且R9是氢、L3–C(O)或A2。10.根据权利要求1所述的化合物，其中L3是Me。11.根据权利要求1所述的化合物，其中L1是C11-21烷基；m是0；R3是氢；R4和R5各自是氢；n是1；R6、R7和R8各自是氢；R9是氢或L3–C(O)，其中L3是甲基。12.根据权利要求1至11中任一项所述的化合物，其中肽包含肽表位。13.根据权利要求1至11中任一项所述的化合物，其中A1是包含丝氨酸作为第一N端氨基酸残基的肽。14.根据权利要求1至11中任一项所述的化合物，其中A1和/或A2是包含增溶基团的肽，所述增溶基团包含在肽链中包含两个或更多个亲水性氨基酸残基的氨基酸序列。15.根据权利要求1至11中任一项所述的化合物，其中所述肽包含选自以下的氨基酸序列、基本上由其组成或由其组成：(a)来自序列Xaa1Xaa2Xaa3Xaa4GARGPESRLLEFYLAMPFATPMEAELARRSLAQDAPPL[SEQIDNO:1]的8个或更多个连续氨基酸残基，其中Xaa1不存在或是S，Xaa2不存在或是亲水性氨基酸，Xaa3不存在或是亲水性氨基酸，并且Xaa4不存在或是一个或多个亲水性氨基酸，(b)来自序列Xaa1Xaa2Xaa3GARGPESRLLEFYLAMPFATPMEAELARRSLAQDAPPL[SEQIDNO:2]的8个或更多个连续氨基酸残基，其中Xaa1不存在或是S，Xaa2不存在或是亲水性氨基酸，并且Xaa3不存在或是1个至10个亲水性氨基酸，(c)来自序列Xaa1Xaa2GARGPESRLLEFYLAMPFATPMEAELARRSLAQDAPPL[SEQIDNO:3]的8个或更多个连续氨基酸残基，其中Xaa1不存在或是S，并且Xaa2不存在或是1个至4个亲水性氨基酸，(d)来自序列SKKKKGARGPESRLLEFYLAMPFATPMEAELARRSLAQDAPPL[SEQIDNO:4]的8个或更多个连续氨基酸残基，(e)来自序列GARGPESRLLEFYLAMPFATPMEAELARRSLAQDAPPL[SEQIDNO:5]的8个或更多个连续氨基酸残基，(f)来自序列L...

【专利技术属性】
技术研发人员：玛格丽特·安妮·布林布尔，托马斯·休·赖特，彼得·罗德里克·邓巴，杰弗里·马丁·威廉斯，
申请(专利权)人：奥克兰联合服务有限公司，玛格丽特·安妮·布林布尔，托马斯·休·赖特，彼得·罗德里克·邓巴，杰弗里·马丁·威廉斯，
类型：发明
国别省市：新西兰;NZ