预防骨关节炎的方法和化合物技术

本申请涉及利用抑制AMPA和KA谷氨酸受体(GluR)中的一种或两种的化合物预防早期或晚期的创伤后骨关节炎的治疗剂和药物组合物，其用途以及方法。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】【专利说明】预防骨关节炎的方法和化合物 本专利技术设及利用抑制(a-氨基-3-?基-5-甲基-4-异恶挫丙酸KAMPA)和红藻氨酸 化A)谷氨酸受体(GluRs)中的一种或两种的化合物，预防早期或晚期的创伤后骨关节炎的 治疗剂和药物组合物，其用途W及方法。 骨关节炎（OA)为设及关节软骨和骨，特别是软骨下骨的机械异常的退变性关节 病，如关节退变。骨改变通常在软骨丧失之前。它可W由多种因素引起，包括遗传、发育、代 谢和力学。在后面的情况下，急性创伤如在个体生命的某一阶段的关节或肢体的损伤可促 成后期的病况，在一些情况下相当迟，即5-15年后。的确，在NHS每年为矫正半月板撕裂实施 的95，000例前交叉初带重建(A化)手术和38,000例关节镜检查中，受治疗的患者有50%在 5-15年后发展为早期0A。运些患者中的一部分继续需要全关节置换治疗，运是极其常见且 昂贵的方案，经受膝关节置换手术的患者有高达20%未成功。类似地，膝关节半月板撕裂和 任何关节中的肌腫/初带/关节盘损伤易于关节退变，在多年之后最终导致骨关节炎。 OA的症状可W包括关节疼痛，导致活动丧失、压痛、僵硬、锁闭、W及有时积液。患 者还可能经受肌肉疫李和肌腫收缩。偶尔地，关节还可能充满液体。由于活动减弱，邻近的 肌肉可能萎缩，并且初带可能变得更加松弛。 尽管体内的任何关节都可能被影响，但是OA通常受累手、脚、脊柱和较大的负重关 节，如髓和膝关节。随着OA的发展，受累关节形状改变、僵硬且疼痛，并且通常在轻微使用时 感觉稍好，但是过度或长期使用时感觉更差，因而将该疾病与类风湿性关节炎区分开。此 夕h并且更深远地，基于RA是自身免疫性的全身性疾病，而OA不设及全身性的免疫应答且是 局部性的，OA可W与RA区分开来。 在较小的关节（如手指）中，可能形成被称为希伯登氏结节(远端指间关节处)和/ 或布夏尔氏结节(近端指间关节处）的硬骨肿大，并且尽管它们不一定疼痛，但是明显限制 了手指的活动。位于脚趾的OA导致拇囊炎的形成，使其变红或肿胀。一些人在其经受任何疼 痛之前，注意到了运些身体变化。 在美国，OA是关节炎的最常见形式，并且是慢性残疾的主要原因。它在美国影响了 近2700万人，在英国影响了约8百万人。膝关节OA是最常见的肌肉骨骼疾病之一，影响了近2 亿5千1百万人。在运些人群中，特别值得关注的是超过30%的患有急性前交叉初带(A化)或 半月板损伤的患者在损伤后5年内发展为放射学(radiographic)膝关节0A。关节创伤可能 导致一系列急性损伤，包括骨软骨骨折、初带或半月板撕裂W及关节软骨损伤。运通常与关 节内出血有关，并且引起创伤后关节炎症。尽管解决了急性症状并且可W手术修复一些损 伤，但是关节损伤引起了软骨、骨和其它关节组织中的慢性重建过程，运引发了合成代谢和 分解代谢过程之间的炎性和代谢失衡，组织重建和生物力学变化。运些生物力学和生物化 学变化之间的相互作用将进程引导退变性关节病，运最终导致关节衰退。 因此，存在暗示损伤具有发展为关节退变和OA的可能性的有力证据。确实，运导致 了被称为创伤后骨关节炎(PTOA)的OA疾病的子集的定义，即多年之后可能导致OA的损伤继 发性退变性关节病。在年轻人和活跃个体如参与运动的那些个体中特别普遍，在运动期间 会增加持续此类损伤的风险。因此，其可被定义为损伤之前正常关节存在，损伤时结构受损 且该关节未受全身性疾病损坏(Pickering, 1984)。关节创伤受累全部关节组织，导致可能 发展为关节退变并随后发展为OA的生理学、生物力学和生物化学变化。 治疗通常包括运动、生活方式改变和镇痛药的组合。如果疼痛使人虚弱，则可能需 要关节置换手术W改善生活质量。关节损伤后有时推荐手术干预W矫正异常的关节生物力 学，降低继发性损伤的风险，并理想地降低OA的风险。不幸地，手术干预(例如ACL重建、半月 板切除术、半月板置换)未恢复正常的关节生物力学或预防膝关节0A。因此，重要的是了解 运些患者中的哪些将发展为早发性膝关节OAW及膝关节OA的运种发作是否可W预防或延 迟。同时，疼痛管理和手术是当前的选择，目前没有解决创伤后关节炎及其预防的被批准的 疗法。对于关节创伤后发展为OA的风险有清晰的认识，因此明显且迫切需要开发并实施预 防创伤后软骨退变的方案。 氨基酸谷氨酸是脊椎动物神经系统中主要的神经递质。然而，与传入和交感神经 终端一样，谷氨酸由滑膜关节中的众多细胞释放，所述细胞包括巨隧细胞、淋己细胞、滑膜 细胞、成骨细胞和软骨细胞。谷氨酸通过与各种GluR结合而发挥其生理作用，所述GluR被分 为功能上不同的两类:离子型QGluR)和促代谢型(mGluR)。 iGluR担当谷氨酸口控离子通道，基于其药理学被分为S种不同的亚群:N-甲基-D-天冬氨酸（匪DA)、a-氨基-3-径基-5-甲基-4-异恶挫丙酸（AMPA) W及红藻氨酸化A)。 mGluR是G蛋白偶联的受体，根据其结构和生理活性可分为八种不同的亚型(mGluRl-8)。谷 氨酸能信号通路由五种高亲和力的化+依赖型兴奋性氨基酸转运蛋白化AAT)调节:EAATl/ GLAST、EAAT2/GLT-1、EAAT3/EAAC1、EAAT4 W及EAAT5。在滑膜关节中，功能性GluR和EAAT由 滑膜细胞、成骨细胞、破骨细胞、骨细胞、软骨细胞、肌腫细胞、巨隧细胞W及淋己细胞表达。 我们最近的数据显示，人成纤维细胞样滑膜细胞(FLS)表达调节化S释放IL-6和 proMMP2的功能性GluR(27)。 已知IL-6的浓度在来自阳性RA患者的滑膜组织和滑液中显著升高，并与放射学关 节破坏相关。化-6通过诱导血管生成、炎性细胞的浸润和滑膜增生促进滑膜炎，通过诱导破 骨细胞形成引起骨吸收，并且通过刺激滑膜细胞和软骨细胞的基质金属蛋白酶(MMP)表达 弓旭软骨退变。RA中升高的化-6水平主要由化S产生，其中巨隧细胞和软骨细胞产生显著但 更低的水平。比-6^/^]、鼠研究突出了 IL-6在RA的病理学中的重要作用，其中关节炎的严重 性降低和发作延迟是主要结果。如不能清除细菌感染并进行有效的T细胞记忆应答的IL-6 缺陷小鼠所示，用抗IL-6受体抑制剂托珠单抗治疗RA患者显著改善了滑膜炎和放射学变 化，然而，运些显著益处通常伴随着对宿主免疫力的负面影响，如在IL-6缺陷的小鼠中所 见，其不能清除细菌感染且增加有效T细胞记忆应答。[001引我们最近公开的数据(Flood等2007)显示，匪DA受体的激活降低了人RA化S的 pro匪P-2的释放。非竞争性NMDA財吉抗剂MK801显著增加了RA中的pro匪P-2的释放，但在正 常的FLS中不能如此。然而，竞争性NMDAR括抗剂D-AP5W及AMPA/KA受体括抗剂CFM-2和NBQX 不影响FLS中MMP-2的表达。该项工作显示，RA FLS中NMDA GluR的激活依赖于括抗剂的性 质。此外，高谷氨酸浓度通过KA受体的激活增加了RA FLS中的IL-6的释放，并且运受 AMPA/KA受体括抗剂NBQX而不受AMPA受体括抗剂CFM-2或者不受NMDA受体抑制剂MK801或D-AP5的抑制。运显示对IL-6的作用由红藻氨酸受体本文档来自技高网...

【技术保护点】
AMPA和/或KA GluR拮抗剂，其被配制以施用于由创伤受损的关节，其用于在受损的关节中预防创伤后骨关节炎或降低发展为创伤后骨关节炎的可能性。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：黛博·梅森，克利奥·邦尼特，
申请(专利权)人：加的夫大学学院咨询有限公司，
类型：发明
国别省市：英国;GB