阿莫西林钠克拉维酸钾药物组合物制造技术

本发明专利技术公开了一种药物组合物，其原料药为d95在70µm~50µm范围内阿莫西林微粉与克拉维酸钾微粉。实验证明本发明专利技术药物组合物生物利用度高、产品安全性高。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术设及药物领域，设及一种复方抗生素，具体设及一种阿莫西林钢克拉维酸 钟药物组合物。
技术介绍
阿莫西林(或其钢盐，阿莫西林钢)属0内酷胺类抗生素，具有抗菌谱广、体内杀菌 力强、吸收好(75~90%)、达峰时间短（1~2小时）的特点，自20世纪60年代上市已来，一直 在临床上得到广泛使用。但由于产e内酷胺酶致病菌株越来越广泛的出现，致病菌可使阿莫 西林分子中的e内酷胺环易被水解失去活性而产生耐药性。克拉维酸钟是从链霉菌的培养 液中分离获得的氧青霉烧化合物，含一个e内酷胺环，它只有微弱的抗菌活性，但具有强大 的广谱e内酷胺酶抑制作用，可保护不耐酶的e内酷胺类抗生素，使之不被细菌产生的e内酷 胺酶水解灭活，从而加强e内酷胺类抗生素的抗菌作用。 将克拉维酸钟与阿莫西林钢联合应用，就解决了抗阿莫西林菌的耐药性问题，克 拉维酸钟通过保护阿莫西林钢免遭e-内酷胺酶的水解而使阿莫西林钢继续发挥其杀菌作 用。该复方制剂的抗菌谱较阿莫西林有所扩大，较大多数广谱抗生素（如头抱嚷朽、头抱他 晚、哇诺酬类抗菌剂等）的抗菌活性强，特别对呼吸道感染的肺炎链球菌、流感嗜血杆菌、粘 膜炎布兰汉菌等;尿路感染的大肠埃希菌、变形菌属、葡萄球菌属、肠球菌属等;皮肤及其附 属结构感染的葡萄球菌属、厌氧菌(脆弱拟杆菌、普雷沃菌等)等感染性疾病耐药菌株的活 性最强。W上可W得出：阿莫西林钢/克拉维酸钟药物中，具有抑菌灭菌作用的物质是阿莫 西林钢，药品中的克拉维酸钟作为不可逆e-内酷胺酶抑制剂，其作用就在于抑制细菌产生 的e-内酷胺酶的活性，不可逆得与酶的活性位点结合，使抗生素不受破坏，从而保证了抗生 素的抑菌作用。 目前，国内市场上阿莫西林/克拉维酸钟复方制剂有:片剂、胶囊、巧嚼片、冲剂、糖 浆、粉针、混悬剂等剂型，其阿莫西林/克拉维酸钟配比有:2:1、4:1、5:1、7:1、10:1及14:1等 产品。阿莫西林/克拉维酸钟复方比单用阿莫西林有着明显的优势，但是在我国单用阿莫西 林远高于其复方制剂。造成运一反差的原因主要是制剂的溶出速度慢、克拉维酸钟含量不 稳定等产品质量还有待提高。阿莫西林分子不稳定的内酷胺环，易受亲核、亲电试剂进攻， 而易发生降解，由于水溶性差，其口服制剂溶出性能不佳。克拉维酸钟水溶性好，但极易氧 化，稳定性差，制剂在保质期内易变色、含量下降较快。[000引而且对于注射剂而言，由于阿莫西林和克拉维酸钟属于抗生素类药物，容易引发 过敏反应，导致皮疹或过敏性休克，对患者的危害极大。然而，引发临床上过敏反应的主要 过敏原并非药物本身，而是药物中存在的聚合物所致。因此，严格控制阿莫西林和克拉维酸 钟中聚合物的含量、提高其稳定性对保证注射用阿莫西林和克拉维酸钟的质量W及临床用 药安全显得尤为重要。微粉化技术是近20年迅速发展起来的一项高新技术，能把原材料加工成微米甚至 纳米级的微粉，已经在各行业得到了广泛的应用。气流超微粉碎技术是超微粉碎技术的一 种，其利用物料在高速气流的作用下，获得巨大的能量，在粉碎室内造成物料颗粒之间的高 速碰撞、剧烈摩擦，同时高速气流对物料产生剪切作用，从而达到粉碎物料的目的，它能将 原料加工成极细的细粉，目前本技术主要应用于中药方面，几乎没有将微粉化技术应用于 化学药品或西药方面，用于改善药物制剂存在的缺陷的应用。 CN101390846采用微粉化技术克服了现有技术中阿莫西林胶囊溶出度差的问题， 该技术采用将原辅料粉碎至500~1000目的细粉，经换算细粉粒径范围大约在25化m~13化m， 对阿莫西林的溶出起到了一定作用。[000引专利CN102846606将阿莫西林克拉维酸钟粉碎至90%W上颗粒粒径^ 15~2化m，目 的是增加产品的稳定性及生物利用度，所制备的悬混液15ym或W下粒径达到了 95%W上，悬 混液体积沉降比达到了 0.95~0.97,产品的物理性能得到了改善。但是由于将阿莫西林克拉 维酸钟粉碎至90%W上颗粒粒径^ 15~2化m，比表面积增大，从而导致阿莫西林克拉维酸钟 降解杂质及聚合物杂质的增多，增加了临床用药风险。 因此，开发一种新的生物利用度高、产品安全性高的阿莫西林克拉维酸钟组合物 及其制剂具有迫切的临床需求。
技术实现思路
本专利技术的目的在于提供一种生物利用度高、产品安全性高的阿莫西林克拉维酸钟 组合物，本专利技术组合物包含粒径d95在70叫1~5化m范围内的阿莫西林微粉与克拉维酸钟微 粉。 在一些实施方案中，阿莫西林微粉与克拉维酸钟微粉粒径d95选自在7化m~5化m或 6化m~5化m范围内。 在一些实施方案中，阿莫西林微粉与克拉维酸钟微粉的重量比在1~14:1。在一些 实施方案中，所述阿莫西林微粉与克拉维酸钟微粉的重量比选自2:1、4:1、5:1、7 :1、10 :1、 14:1。在一些实施方案中，所述阿莫西林微粉与克拉维酸钟微粉的重量比为5:1。 在一些实施方案中，本专利技术所述药物组合物还可W与药学上可接受的辅料或辅助 性成分一起制备成制剂。所述药学上辅料或辅助性成分可为填充剂、稀释剂、崩解剂、粘合 剂、缓释剂、润滑剂等。所述填充剂优选乳糖、甘露醇、葡萄糖、预胶化淀粉、微晶纤维素中的 一种或几种;上述崩解剂优选簇甲基淀粉钢、微晶纤维素、交联簇甲基淀粉钢中的一种或几 种;上述缓释材料优选径丙甲纤维素、乙基纤维素、交联聚维酬中的一种或几种;上述粘合 剂优选聚维酬、预胶化淀粉、簇甲基纤维素钢中的一种或几种;上述润滑剂优选硬脂酸儀、 滑石粉中的一种或几种。 其中，在一些实施方案中，本专利技术药物为口服制剂，适合口服给药的剂型包括干糖浆 剂、片剂、颗粒剂、干悬混剂等。运些制剂中包含的阿莫西林微粉和克拉维酸钟微粉可W是 固体粉末或颗粒;水性或非水性液体中的溶液或是混悬液;油包水或水包油的乳剂等。上述 剂型可W是阿莫西林微粉和克拉维酸钟微粉与一种或多种载体或辅料经由通用的药剂学 方法制成。上述的载体需要与阿莫西林微粉和克拉维酸钟微粉或其他辅料兼容。对于固体 制剂，常用的无毒载体包括但不限于甘露醇、乳糖、淀粉、硬脂酸儀、纤维素、葡萄糖、薦糖 等。用于液体制剂的载体包括水、生理盐水、葡萄糖水溶液、乙二醇和聚乙二醇等。阿莫西林 微粉和克拉维酸钟微粉可与上述载体形成溶液或是混悬液。 优选的，在一些实施方案中，本专利技术组合物制备的制剂可为胶囊剂或片剂的形式， 单位剂型总重为约IOOmg至约2000mg。在一些实施方案中，本专利技术组合物制备可为胶囊剂或 片剂的形式，单位剂型具有选自 l〇〇mg、200mg、300mg、400mg、500mg、600mg、800mg、1200mg、 HOOmg的总重。在一些实施方案中，本专利技术药物可为胶囊剂或片剂的形式，单位剂型总重为 约500mg。 在一些实施方案中，本专利技术药物组合物制备的制剂为注射剂。本专利技术注射剂可包 含药学上可接受的无菌水或非水性溶液，分散液，悬浮液或乳液，W及使用前重新配制成无 菌注射溶液或分散液的无菌粉末。水溶液特别适用于静脉内，肌内，皮下和腹膜内注射的目 的。在运方面，所用的无菌水介质都是由本领域技术人员的标准技术容易获得的。合适的水 性和非水性载剂，稀释剂，溶剂或赋形剂的实例包括水，乙醇，多元醇(如甘油，丙二醇，聚乙 二醇等），本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种药物组合物，包含粒径d95在70µm~50µm范围内的阿莫西林微粉与克拉维酸钾微粉。

【技术特征摘要】

【专利技术属性】
技术研发人员：闫泽旭，
申请(专利权)人：闫泽旭，
类型：发明
国别省市：河南;41