一种血小板聚集抑制剂及其制备方法和用途技术

本发明专利技术提供了一种式(I)所示的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、多晶型体、对映体或外消旋混合物，其中：R1为取代或未取代的低级烷基；R2为苯基或由一个或多个卤素原子取代的苯基；R3为O(CH2)nR4，其中n为1～6的整数，R4为OC(O)R5或OP(O)(OH)2，其中R5为取代或未取代的低级烷基或R6NH2，其中R6为取代或未取代的低级烷基。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术属于医药
，具体涉及一种血小板聚集抑制剂及其制备方法和用 途。
技术介绍
对于急性冠状动脉综合征（ACS)和/或接受经皮冠状动脉介入治疗（PCI)的患者 来说，抗血小板治疗在预防动脉粥样硬化并发症中扮演了重要的角色。 替格瑞洛是由美国阿斯利康（AstraZeneca)公司研发的一种新型的、具有选择性 的可逆的P2Y12腺苷二磷酸受体（ADP)拮抗剂。该药不需要代谢激活，对二磷酸腺苷（ADP) 引起的血小板聚集有明显的抑制作用，且口服后起效迅速，能有效改善急性冠脉综合征患 者的症状。与噻吩并吡啶类药物不同，替格瑞洛对P2Y12受体是可逆抑制剂，所以对于那些 需在先期进行抗凝治疗后再行手术的病人尤为适用。 替格瑞洛的结构式如下： 然而，该化合物抗血小板凝聚的整体治疗效果仍然不能令人满意，其中包括口服 剂量及每日的服用次数。
技术实现思路
为了克服现有技术的不足，本专利技术提供一种具有抗血小板聚集的新型化合物、所 述化合物的制备方法、包含所述化合物的药物组合物、以及所述化合物在制备抗血小板聚 集的药物中的用途。 本专利技术的上述目的是通过以下技术方案来实现的。 -方面，本专利技术提供一种式（I)所示的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、 多晶型体、对映体或外消旋混合物， 其中： 札为取代或未取代的低级烷基； R2为苯基或由一个或多个卤素原子取代的苯基； R3为0(CH2)Λ，其中η为1~6的整数，R4为0C(0) R5或0P (0) (0H)2，其中R5为取 代或未取代的低级烷基或R6NH 2，其中R6为取代或未取代的低级烷基。 优选地，在式（I)中，札为c3-c5的烷基，优选为丙基或异丙基。 优选地，在式（I)中，R2为由一个或多个卤素原子取代的苯基；优选地，所述卤素 原子为F。 优选地，在式（I)中，R2为由两个邻位的卤素原子取代的苯基；优选地，所述卤素 原子为F。 优选地，在式（I)中，η为2~4的整数，优选为2。 优选地，在式（I)中，R5SC3_C5的烷基，优选为丙基、异丙基、丁基、异丁基，更优选 为异丙基。 优选地，在式（I)中，R6sc3-c5的烷基，优选为丙基、异丙基、丁基、异丁基，更优选 为异丁基。 优选地，所述化合物如式（la)所示： 其中，R2和R3的定义如前所述； 优选地，所述化合物如式（lb)所示： 其中，&和R3的定义如前所述。 在一个具体的实施方案中，所述化合物的结构式如下： 另一方面，本专利技术提供一种式（I)所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化 物、多晶型体、对映体或外消旋混合物的制备方法，所述制备方法包括： (1)使式（II)所示化合物与R5C(0)X或P(0) (0R7)3进行反应形成式（III)所示的 化合物， 在式（II)和式（III)中，L为氨基保护基，优选为Boc iURjPn的定义如前 所述；在R5C (0) X中，X为0H或卤素，R5的定义如前所述，且当R5为R6NH 2时，氨基应先被例 如Boc保护，然后再用于反应，R6的定义如前所述；在P(0) (0R7)3中，R7为取代或未取代的 低级烷基，例如甲基；以及 (2)脱去式（III)上的氨基保护基团，例如Boc。 优选地，在步骤（1)中，式（II)通过如下步骤来制备： (1)使式（IV)所示的化合物与2, 2-二甲氧基丙烷进行反应形成式（V)所示的化 合物， 在式（IV)和式（V)中，&、R2和η的定义如前所述；以及 (2)使式（V)的化合物与氨基保护剂，例如Boc20反应形成式（II)所示的化合物。 又一方面，本专利技术提供上述化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、多晶型体、 对映体或外消旋混合物在制备抗血小板聚集的药物中的用途；优选地，所述血小板聚集是 由二磷酸腺苷（ADP)引起的。 再一方面，本专利技术提供上述化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、多晶型体、 对映体或外消旋混合物在制备治疗、预防或延缓急性冠脉综合征的药物中的用途，其中，所 述急性冠脉综合征包括不稳定性心绞痛、非ST段抬高心肌梗死或ST段抬高心肌梗死。 还一方面，本专利技术提供一种药物组合物，该药物组合物包含上述的化合物或其药 学上可接受的盐、溶剂化物、多晶型体、对映体或外消旋混合物，以及药学上可接受的辅料。 优选地，所述药物组合物为片剂、栓剂、分散片、肠溶片、咀嚼片、口崩片、胶囊、糖 衣剂、颗粒剂、干粉剂、口服溶液剂、注射用小针、注射用冻干粉针或大输液； 优选地，所述药学上可接受的辅料包括下述的一种或多种：稀释剂、增溶剂、崩解 剂、悬浮剂、润滑剂、粘合剂、填充剂、矫味剂、甜味剂、抗氧化剂、表面活性剂、防腐剂、包裹 剂、和色素。 与现有的替格瑞洛相比，本专利技术的化合物，尤其是化合物B的抗血小板凝聚效果 更好。【附图说明】 以下，结合附图来详细说明本专利技术的实施例： 图1本专利技术的化合物的血小板凝聚率。【具体实施方式】 下面结合【具体实施方式】对本专利技术进行进一步的详细描述，给出的实施例仅为了阐 明本专利技术，而不是为了限制本专利技术的范围。 下述实施例中的实验方法，如无特殊说明，均为常规方法。下述实施例中所用的药 材原料、试剂材料等，如无特殊说明，均可自常规生化试剂商店或药品经营企业购买得到。 实施例1 :本专利技术的化合物A的制各 本专利技术的化合物A的具体制备方法如下： 步骤 1 : 在氮气惰性气氛下，向50mL清洗过的三颈圆底烧瓶中放置（13,23,31?，53)-3-(7-氨基]-5-(丙基巯基）-3!1-三唑嘧 啶-3-基）-5-(2-羟基乙氧基）环戊烷-1,2-二醇（2g，3. 79mmol，1.00当量，99%)和4-甲 基苯磺酸（20mg，0. 12mmol，0. 03当量，99% )的丙酮溶液（50mL)，然后在室温搅拌下逐滴加 入2, 2-二甲氧基丙烷（800mg，7. 68mmol，2. 03当量）。形成的溶液在30°C下搅拌12小时。 以碳酸氢钠将该溶液的pH值调节至7。形成的混合物过滤，滤液在真空下浓缩。残渣以硅 胶色谱柱进行纯化，以乙酸乙酯：石油醚（1 :50~1 :3)进行洗脱，得到2g(93%)2-氨基]_5_(丙基巯基）-3Η- 三唑嘧啶-3-基）-2, 2-二甲基-六氢环戊并 二氧杂环戊烯-4-基]氧 基]乙基-1-醇白色油状物。步骤 2 : 在氮气惰性气氛下，向250mL清洗过的三颈圆底烧瓶中放置2-氨基]_5_(丙基巯基）-3H_二唑 嘧啶-3-基）-2, 2-二甲基-六氢环戊并 二氧杂环戊烯-4-基]氧基] 乙基-1-醇（2g，3. 52mmol，L 00 当量，99% )，三乙胺（700mg，6. 85mmol，L 95 当量，99% )， N，N-二甲基吡啶-4-胺（20mg，0. 16mmol，0.05当量，99% )的二氯甲烷溶液（120mL)，然 后在搅拌下逐滴加入二叔丁基二碳酸酯（780mg, 3. 54mmol, 1. 01当量）的二氯甲烧溶液 (20mL)。生成的溶液在-5~0°C下搅拌8小时，添加250mL的水/冰使反应终止，并且以 100mL二氯甲烷萃取3次。以100mL浓盐酸洗涤合并的有机层一次，以无水硫酸钠干燥合 并的有机层，且在真空下浓缩。在硅胶柱上纯化残本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种式(I)所示的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、多晶型体、对映体或外消旋混合物，其中：R1为取代或未取代的低级烷基；R2为苯基或由一个或多个卤素原子取代的苯基；R3为O(CH2)nR4，其中n为1～6的整数，R4为OC(O)R5或OP(O)(OH)2，其中R5为取代或未取代的低级烷基或R6NH2，其中R6为取代或未取代的低级烷基。

【技术特征摘要】

【专利技术属性】
技术研发人员：王志岩，史高德，王斗，
申请(专利权)人：北京普禄德医药科技有限公司，
类型：发明
国别省市：北京;11