一种pH敏感磷脂分子及其制备方法与应用技术

本发明专利技术公开了一种以季戊四醇为骨架的新型pH敏感磷脂分子及其制备方法和应用。具体涉及一种如式(I)所示的新型pH敏感磷脂分子。所述磷脂分子可在水相溶剂中形成脂质体，由于缩醛键对酸性环境敏感，使得脂质体在酸性条件下能快速解离，从而达到快速释放负载物的目的。所述磷脂分子具有紫外吸收，易于检测，对肿瘤细胞无细胞毒性的特点，极有潜力成为酸敏感药用材料；式(I)如下所示：

【技术实现步骤摘要】
一种pH敏感磷脂分子及其制备方法与应用
本专利技术涉及生物医药
，特别涉及一种以季戊四醇为骨架的pH敏感磷脂分子及其制备方法和应用。
技术介绍
磷脂为两性分子，一端为亲水的含氮或磷的头部，另一端为疏水(亲油)的长烃基链。根据磷脂的主链结构分为磷酸甘油脂和鞘磷脂，即由甘油构成的磷脂称为甘油磷脂，由神经鞘氨醇构成的磷脂，称为鞘磷脂。磷脂是生物膜的重要组分，也是脂质体双分子层的主要组成物质，可以作为乳化剂和表面活性剂。脂质体是磷脂分散在水中形成的一个类球状的、包封一部分水相的封闭囊泡，具有易于在生物体内降解、无免疫原性、无毒性等特点，越来越受到人们的重视并得到了广泛的研究。由于普通脂质体只是单纯的被动靶向，在体内易被一些酶类物质降解和巨噬细胞吞噬，不能到达靶组织而有效发挥药物作用，存在靶向性差的缺点。在炎症或感染区域，某些肿瘤组织或局部缺血时会出现异常酸化现象，而pH敏感型脂质体结构中的脂质双分子层的稳定性随环境pH变化而变化，在酸性环境中不稳定，这恰好弥补了常规脂质体的缺点，提高了脂质体的靶向性，能促进药效的充分发挥并提高基因的表达水平，在药物传递系统中具有良好的应用价值。现有技术中公开的酸敏感类磷脂大都是以甘油为骨架，且均无紫外吸收，不宜检测，有些磷脂分子组装成脂质体后酸敏感程度有限，合成步骤复杂，所以仍需继续研究开发新的易于检测，酸敏感性好，靶向性好的磷脂。本专利技术提供的pH敏感磷脂分子，带有酸敏感的缩醛，所述缩醛在弱酸性或酸性介质中该磷脂中的缩醛极易断裂，而在中性或弱碱性介质中稳定性高，且该磷脂结构具有紫外吸收，易于检测，具有较好的应用前景。专利
技术实现思路
为了克服现有技术中的上述缺陷，本专利技术提出了一种以季戊四醇为骨架的新型pH敏感磷脂分子所述磷脂分子可在水相溶剂中形成脂质体，由于缩醛键对酸性环境敏感，使得脂质体在酸性条件下能快速解离，从而达到快速释放负载物的目的。所述磷脂分子具有紫外吸收，易于检测，对肿瘤细胞无细胞毒性的，极有潜力成为酸敏感药用材料；本专利技术提出的新型pH敏感磷脂分子的制备方法具有操作简单，所采用的原料廉价易得，无污染，反应条件温和，采用常规设备即可实现，收率高等优点。本专利技术的目的之一是提供一种以季戊四醇为骨架的新型pH敏感磷脂分子，所述pH敏感磷脂分子为酸敏感磷脂分子，以解决现有技术中合成复杂，不便于检测，对酸的响应差等问题。所述新型pH敏感磷脂分子的具体结构如式(I)所示：其中，R为C9～C17的烃基。优选地，所述R为直链饱和的脂肪族烃基，即，优选地，所述新型pH敏感磷脂分子的结构为：本专利技术的另一目的是提供一种所述pH敏感磷脂分子的制备方法，所述方法的反应式为：所述反应步骤包括：i)亲核取代反应：在碱的作用下，式(II)所示化合物与烯丙基溴发生亲核取代反应得到式(III)所示化合物；ii)缩合反应：在催化剂对甲苯磺酸与吸水剂分子筛的作用下，式(III)所示化合物与季戊四醇发生缩合反应得到式(IV)所示化合物；iii)酯化反应：在缩合剂与催化剂的作用下，式(IV)所示化合物与脂肪酸发生酯化反应得式(V)所示化合物；iv)氧化反应：式(V)所示化合物在氧化剂NMO与OsO4作用下得式(VI)所示化合物；v)式(VI)所示化合物与四乙酸铅发生反应得到式(VII)所示化合物；vi)式(VII)所示化合物在还原剂的作用下得到式(VIII)所示化合物；vii)在磷酰氯与有机碱的共同作用下，式(VIII)所示化合物转化为中间体；viii)式(IX)所示化合物与三甲胺气体发生亲核取代反应得到式(I)所示化合物。其中，所述步骤i)中，所述碱包括碳酸钾或碳酸钠；步骤ii)中，所述分子筛包括4A型或5A型；步骤iii)中，所述缩合剂包括N,N'-二环己基碳二亚胺、N,N'-二异丙基碳二亚胺、二异丙基碳二亚胺，所述催化剂包括4-二甲氨基吡啶或二异丙基乙胺，所述脂肪酸包括：包括癸酸、十一酸、月桂酸、十三酸、肉豆蔻酸、十五酸、棕榈酸、十七酸、硬脂酸；步骤vi)中，所述还原剂包括硼氢化钠、硼氢化钾、氢化铝锂；步骤vii)中，所述有机碱包括吡啶或三乙胺。其中，所述步骤i)中，所述反应温度为40-60℃；优选地，所述反应条件为60℃。所述步骤ii)中，所述式(III)所示化合物与对甲苯磺酸的摩尔比为1:0.05-0.2，所述分子筛的质量为式(III)所示化合物的质量的4-6倍，式(III)所示化合物与季戊四醇的摩尔比为1:6-10，反应温度为40-70℃，反应时间为6-18h；优选地，所述反应条件为所述式(III)所示化合物与对甲苯磺酸的摩尔比为1:0.1，式(III)所示化合物与季戊四醇的摩尔比为1:10，反应温度为60℃；所述步骤iii)中，所述式(IV)所示化合物与缩合剂的摩尔比为1:2.5-3.0，式(IV)所示化合物与催化剂的摩尔比为1:0.2，式(IV)所示化合物与脂肪酸的摩尔比为1:2.2-2.5，缩合剂要在冰浴条件下加入，后缓慢升至室温，反应时间为2-6h；所述步骤iv)中，所述式(V)所示化合物与氧化剂NMO的摩尔比为1:1.2-1.5，与氧化剂OsO4的摩尔比为1：0.05-0.2，反应温度为25-35℃，反应时间为6-15h；优选地，所述反应条件为所述式(VI)所示化合物与氧化剂NMO的摩尔比为1:1.2，与氧化剂OsO4的摩尔比为1：0.1；所述步骤v)中，所述式(VI)所示化合物与四乙酸铅的摩尔比为1:1.5-2.0，反应时间为1-2h；所述步骤vi)中，所述式(VII)所示化合物与还原剂的摩尔比为1:1-1.2，反应时间为0.5-2h；所述步骤vii)中，所述式(VIII)所示化合物与磷酰氯的摩尔比为1:1.5-2.0，式(VIII)所示化合物与有机碱的摩尔比为1:5.0-8.0，反应时间为1-2h，此中间体在碳酸氢钠的作用下得到式(IX)所示化合物，化合物(VIII)与碳酸氢钠的摩尔比为1:7-15；所述步骤viii)中，所述反应时间6-10h，反应温度为30-40℃；具体地，所述制备方法的步骤包括：i)在碱的作用下，化合物II与烯丙基溴发生亲核取代反应得到化合物III，反应温度为40-60℃。ii)在对甲苯磺酸与分子筛的作用下，化合物III与季戊四醇发生缩合反应得到化合物IV，化合物III与对甲苯磺酸的摩尔比为1:0.1，分子筛的质量为化合物Ⅲ的质量的4-6倍，化合物III与季戊四醇的摩尔比为1:6-10，反应温度为40-70℃，反应时间为6-18h。iii)在缩合剂N,N'-二环己基碳二亚胺与催化剂4-二甲氨基吡啶的作用下，化合物IV与脂肪酸发生酯化反应得化合物V，化合物IV与缩合剂的摩尔比为1:2.5-3.0，化合物IV与催化剂的摩尔比为1:0.2，化合物IV与脂肪酸的摩尔比为1:2.2-2.5，缩合剂要在冰浴条件下加入，后缓慢升至室温，反应时间为2-6h。iv)化合物Ⅴ在氧化剂NMO与OsO4作用下得化合物VI，化合物VI与氧化剂NMO的摩尔比为1:1.2-1.5，与OsO4的摩尔比为1：0.05-0.2，反应温度为25-35℃，反应时间为6-15h。v)化合物Ⅵ在四乙酸铅的作用下得到化合物VII，化合物Ⅵ与四乙酸铅的摩尔比为1:1.5-2.0，反应时间为1-2h。本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种pH敏感磷脂分子，其特征在于，所述磷脂分子的结构如式(I)所示：其中，R为C9～C17的烃基。

【技术特征摘要】
1.一种pH敏感磷脂分子，其特征在于，所述磷脂分子的结构如式(I)所示：其中，R为C9～C17的烃基。2.如权利要求1所述的pH敏感磷脂分子，其特征在于，所述R为直链饱和的脂肪族烃基。3.如权利要求1或2所述的pH敏感磷脂分子的制备方法，其特征在于，所述方法的反应式为：所述反应步骤包括：i)亲核取代反应：在碱的作用下，式(II)所示化合物与烯丙基溴发生亲核取代反应得到式(III)所示化合物；ii)缩合反应：在催化剂对甲苯磺酸与吸水剂分子筛的作用下，式(III)所示化合物与季戊四醇发生缩合反应得到式(IV)所示化合物；iii)酯化反应：在缩合剂与催化剂的作用下，式(IV)所示化合物与脂肪酸发生酯化反应得式(V)所示化合物；iv)氧化反应：式(V)所示化合物在氧化剂NMO和OsO4的作用下得式(VI)所示化合物；v)式(VI)所示化合物与氧化剂四乙酸铅发生反应得到式(VII)所示化合物；vi)式(VII)所示化合物在还原剂的作用下得到式(VIII)所示化合物；vii)在磷酰氯与有机碱的共同作用下，式(VIII)所示化合物转化为中间体；viii)式(IX)所示化合物与三甲胺气体发生亲核取代反应得到式(I)所示化合物。4.如权利要求3所述的制备方法，其特征在于，所述步骤i)中，所述碱选自碳酸钾或碳酸钠；步骤ii)中，所述分子筛选自4A型或5A型；步骤iii)中，所述缩合剂选自N,N'-二环己基碳二亚胺、N,N'-二异丙基碳二亚胺或二异丙基碳二亚胺，所述催化剂选自4-二甲氨基吡啶或二异丙基乙胺，所述脂肪酸选自癸酸、十一酸、月桂酸、十三酸、肉豆蔻酸、十五酸、棕榈酸、十七酸或硬脂酸；步骤vi)中，所述还原剂选自硼氢化钠、硼氢化钾或氢化铝锂；步骤vii)中，所述有机碱选自吡啶或三乙胺。5.如权利要求3所述的制备方法，其特征在于，所述步骤i)中，所述反应温度为40-60℃；所述步骤ii)中，所述式(III)所示化合物与对甲苯磺酸的摩尔比为1:0.05-0.2，所述分子筛的质量为式(III)所示化合物的质量的4-6倍，式(III)所示化合物与季戊四醇的摩尔比为1:6-10，反应温度为40-70℃，反应时间为6-18h；所述步骤iii)中，所述式(IV)所示化合物与缩合剂的摩尔比为1:2.5-3.0，式(IV)所示化合物与催化剂的摩尔比为1:0.2，式(IV)所示化合物与脂肪酸的摩尔比为1:2.2-2.5，缩合剂要在冰浴条件下加入，后缓慢...

【专利技术属性】
技术研发人员：罗宇，常淑媛，罗恬，许程桃，王思洋，
申请(专利权)人：华东师范大学，
类型：发明
国别省市：上海;31