手性S或R‑3‑乙氧基‑4‑甲氧基‑α‑[(甲磺酰基)甲基]苯甲醇的制备方法技术

本发明专利技术涉及一种手性S或R‑3‑乙氧基‑4‑甲氧基‑α‑[(甲磺酰基)甲基]苯甲醇的制备方法，包括：以3‑羟基‑4‑甲氧基苯甲醛为起始原料，与盐酸羟胺反应得3‑羟基‑4‑甲氧基苯甲腈，与溴乙烷反应得3‑乙氧基‑4‑甲氧基苯甲腈，在正丁基锂作用下与二甲基砜反应并在盐酸水溶液中水解得1‑(3‑乙氧基‑4‑甲氧基苯基)‑2‑(甲磺酰基)乙酮；最后以S‑(‑)‑α,α‑二苯基‑2‑吡咯烷甲醇或R‑(+)‑α,α‑二苯基‑2‑吡咯烷甲醇为手性催化剂，硼烷二甲硫醚溶液为还原剂，对羰基进行还原，即得。本发明专利技术反应条件温和，产品的收率较高，提高了工艺水平和可操作性，而且有利于规模化工业生产。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术属于医药化工中间体合成领域，特别涉及一种手性S或R-3-乙氧基-4-甲氧基-α-[(甲磺酰基)甲基]苯甲醇的制备方法。
技术介绍
阿普斯特(Apremilast)是美国Celgene生物技术公司研究开发的治疗银屑病性关节炎药物，该药已于2014年3月21日获得美国FDA的批准，在美国上市。临床用于治疗银屑病性关节炎口服药物，该药是一种磷酸二酯酶抑制剂，能够减轻关节肿胀并改善关节部位的生理机能。目前治疗银屑病性关节炎市场上的药物一般是抗TNF(肿瘤坏死因子)类药物，例如艾博维生产的Humira，这种药物具有很大的副作用会导致患者出现严重的不良反应。然而阿普斯特却没有较大的副作用而且还扩大了适用人群，所以阿普斯特作为治疗银屑病性关节炎具有广阔的市场空间。因此，对阿普斯特进行合成工艺研究，降低生产成本具有重要意义。阿普斯特的化学名为：S-(+)-2-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲磺酰基)]乙基-4-乙酰胺基异二氢吲哚-1,3-二酮，其结构式为：阿普斯特(Apremilast)最初美国专利US2005267196、US2006183787和US2006186788等公开了阿普斯特及其类似物的制备方法，该路线是以3-硝基邻苯二甲酸和1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲磺酰基)乙胺为起始原料。首先，3-硝基邻苯二甲酸经还原，再经氨基乙酰化和羧基脱水得到3-乙酰胺基邻苯二甲酸酐，而1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲磺酰基)乙胺经L-乙酰基亮氨酸为拆分剂，经拆分得到S-构型手性的胺，最后将S-构型手性胺与3-乙酰胺基邻苯二甲酸酐反应得阿普斯特，其合成路线如下所示：而后，2009年Man等报道了以3-乙氧基-4-甲氧基苯甲醛为起始原料，在正丁基锂的作用下与二甲基砜反应，并经还原得1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲磺酰基)乙胺，再经L-乙酰基亮氨酸拆分得到S-构型手性胺，最后与3-乙酰氨基邻苯二甲酸酐反应得阿普斯特(Man,H.；Schafer,P.；Wong,L.M.；Patterson,R.T.；Corral,L.G.；Raymon,H.；Blease,K.；Leisten,J.；Shirley,M.A.；Tang,Y.；Discoveryof(S)-N-{2-[1-(3-ethoxy-4-metoxyphenyl)-2-methanesulfonylethyl]-1,3-dioxo-2,3-dihydro-1H-isoindol-4-yl本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种手性S或R‑3‑乙氧基‑4‑甲氧基‑α‑[(甲磺酰基)甲基]苯甲醇的制备方法，包括：(1)将3‑羟基‑4‑甲氧基苯甲醛用甲酸溶解，加入甲酸钠和盐酸羟胺，在80～85℃搅拌下反应1～16h，反应结束后加入饱和食盐水，搅拌，过滤，洗涤，干燥，得到3‑羟基‑4‑甲氧基苯甲腈；(2)将步骤(1)中得到的3‑羟基‑4‑甲氧基苯甲腈溶于DMF中，加入碱，然后加入溴乙烷，在60～110℃下搅拌反应6～12h，萃取，干燥，旋干溶剂，得到3‑乙氧基‑4‑甲氧基苯甲腈；(3)在反应器中加入二甲基砜和四氢呋喃，降温至0～10℃，加入正丁基锂正己烷溶液，搅拌1～3h，滴加步骤(2)中的3‑乙氧基‑4‑甲氧基苯甲腈，然后升温至室温，搅拌2～6h，滴加盐酸淬灭反应，搅拌，加水抽滤，得到1‑(3‑乙氧基‑4‑甲氧基苯基)‑2‑(甲磺酰基)乙酮；(4)在0～10℃下将还原剂加入到手性催化剂和硼酸三甲酯的四氢呋喃溶液中，然后在0～25℃下滴加步骤(3)中的1‑(3‑乙氧基‑4‑甲氧基苯基)‑2‑(甲磺酰基)乙酮的四氢呋喃溶液，室温下搅拌反应2～8h，淬灭反应，旋干溶剂，萃取，干燥，旋干溶剂，得到S或R‑3‑乙氧基‑4‑甲氧基‑α‑[(甲磺酰基)甲基]苯甲醇，即阿普斯特中间体；其中手性催化剂为S‑(‑)‑α,α‑二苯基‑2‑吡咯烷甲醇或R‑(+)‑α,α‑二苯基‑2‑吡咯烷甲醇，还原剂为硼烷的二甲硫醚溶液。...

【技术特征摘要】
1.一种手性S或R-3-乙氧基-4-甲氧基-α-[(甲磺酰基)甲基]苯甲醇的制备方法，包括：
(1)将3-羟基-4-甲氧基苯甲醛用甲酸溶解，加入甲酸钠和盐酸羟胺，在80～85℃搅拌下反应
1～16h，反应结束后加入饱和食盐水，搅拌，过滤，洗涤，干燥，得到3-羟基-4-甲氧基苯甲
腈；
(2)将步骤(1)中得到的3-羟基-4-甲氧基苯甲腈溶于DMF中，加入碱，然后加入溴乙烷，
在60～110℃下搅拌反应6～12h，萃取，干燥，旋干溶剂，得到3-乙氧基-4-甲氧基苯甲腈；
(3)在反应器中加入二甲基砜和四氢呋喃，降温至0～10℃，加入正丁基锂正己烷溶液，搅
拌1～3h，滴加步骤(2)中的3-乙氧基-4-甲氧基苯甲腈，然后升温至室温，搅拌2～6h，滴
加盐酸淬灭反应，搅拌，加水抽滤，得到1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲磺酰基)乙酮；
(4)在0～10℃下将还原剂加入到手性催化剂和硼酸三甲酯的四氢呋喃溶液中，然后在
0～25℃下滴加步骤(3)中的1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲磺酰基)乙酮的四氢呋喃
溶液，室温下搅拌反应2～8h，淬灭反应，旋干溶剂，萃取，干燥，旋干溶剂，得到S或R-3-
乙氧基-4-甲氧基-α-[(甲磺酰基)甲基]苯甲醇，即阿普斯特中间体；其中手性催化剂为S-(-)-α,α-
二苯基-2-吡咯烷甲醇或R-(+)-α,α-二苯基-2-吡咯烷甲醇，还原剂为硼烷的二甲硫醚溶液。
2.根据权利要求1所述的一种手性S或R-3-乙氧基-4-甲氧基-α-[(甲磺酰基)甲基]苯甲醇的制
备方法，其特征在于，所述步骤(1)中甲酸钠与盐酸羟胺的摩尔比为1～2:1。

【专利技术属性】
技术研发人员：赵圣印，黄强，
申请(专利权)人：东华大学，
类型：发明
国别省市：上海;31