喹唑啉酮类PARP-1抑制剂及含有它们的组合物和抗肿瘤用途制造技术

本发明专利技术公开了一类新的喹唑啉-2，4(1H，3H)-二酮类PARP-1抑制剂、及其制法和药物组合物与用途。具体而言，本发明专利技术涉及通式I所示的喹唑啉-2，4(1H，3H)-二酮类衍生物，其可药用盐，及其制备方法，含有一个或多个该类化合物的组合物，和该类化合物在制备、预防和/或治疗肿瘤药物中的用途。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及式I所示新的1-(芳甲基)-喹唑啉-2，4-二酮类PARP-1抑制剂，生理上可接受的盐，及其制备方法，含有所述化合物的药物组合物，以及所述化合物作为药物，尤其是作为抗肿瘤药物或作为肿瘤药物增敏剂与抗肿瘤药物联合应用。
技术介绍
聚腺苷二磷酸核糖聚合酶(poly(ADP-Ribose)polymerase，PARP)是真核细胞内广泛存在的一种重要的蛋白修饰酶，对其靶蛋白进行多聚二磷酸腺苷核糖修饰。现已发现包括PARP-1、PARP-2、PARP-3等在内的17种亚型，其中PARP-1比例最大，其相关研究也最为深入，发挥着90％以上的功能，PARP-1的一级结构在真核生物中高度保守(如人和小鼠氨基酸序列具有92％的同源性)(VirágLetal.，Pharmacol.Res.2002，45，375-429；FerrarisDL，JMedChem，2010，53，4561-4584)。已有研究表明：PARP-1是DNA损伤修复通路中重要的功能蛋白之一，抑制PARP-1的活性，是潜在的非常有前景的创制抗肿瘤药物途径之一(AméJCetal.，Bioessays，2004，26，882-893)。许多化疗药物都是通过损伤DNA达到杀伤肿瘤细胞的目的，肿瘤细胞也会针对不同的化疗药物，启动修复途径，对抗化疗药物，产生耐药性。其中PARP-1的激活就是重要的修复途径之一。因此，抑制PARP-1酶活性，可对抗肿瘤细胞的耐药性，增加化疗药物的敏感性。因此，PARP-1抑制剂与细胞毒化疗药物联合应用，是潜在的肿瘤治疗策略，也是PARP-1抑制剂最开始得到关注的重要原因之一(EllisenLWetal.，CancerCell，2011，19，165-167；TentoriLetal.，PharmacolRes，2005，52，25-33)。BRCA1和BRCA2在基因同源重组修复双链断裂DNA过程中具有重要作用，对于BRCA缺陷肿瘤细胞，PARP抑制剂可以阻断单链断裂DNA损伤修复，BRCA缺陷又使得双链断裂DNA损伤修复功能丧失，最终导致肿瘤细胞凋亡(DrewYetal.，DrugResistUpdat，2009，12，153-156)。这一机制使得BRCA缺陷肿瘤对PARP1抑制剂更敏感，同时也开拓了“合成致死性”(Syntheticlethality)这一概念，即PARP-1和BRCA1/2二者功能之一缺失是允许的，但二者功能均缺失却是致死的(FarmerHetal.，Nature，2005，434，917-921；BryantHEetal.，Nature，2005，434，913-917)。目前处于临床试验阶段的PARP抑制剂至少有9种，其中Abbott公司开发的ABT-888在治疗多种肿瘤方面处于II/III期临床阶段；阿斯利康公司开发的AZD2281在治疗乳腺癌和卵巢癌方面目前处于II/III期临床阶段；辉瑞公司开发的AG-014699在治疗乳腺癌、卵巢癌等方面目前正处于II期临床阶段；默克公司开发的MK-4827在用于治疗实体瘤反面目前也处于I/II期临床阶段(CurtinNJetal.，DiscovTodayDisModels，2012，9，e51-e58)。本专利设计合成了新结构的喹唑啉二酮类PARP-1抑制剂，旨在寻找抗肿瘤活性强、药代性质改善的新型抗肿瘤药物或者是抗肿瘤药物的增敏剂。
技术实现思路
本专利技术的首要目的在于提供式I所示的喹唑啉-2，4(1H，3H)-二酮类衍生物及其前体、立体异构体和生理上可接受的盐。本专利技术的第二专利技术目的在于提供式I所示的喹唑啉-2，4(1H，3H)-二酮类衍生物，立体异构体和生理上可接受的盐作为PARP-1抑制剂及其潜在的药物用途。本专利技术的第三专利技术目的在于提供式I所示化合物及其组合物作为抗肿瘤药物的用途。本专利技术的第四专利技术目的在于提供式I所示喹唑啉-2，4(1H，3H)-二酮类化合物的制备方法。为了完成本专利技术的目的，本专利技术采用如下技术方案：本专利技术涉及具有通式I的新型化合物：在式I中，R1、R2、R3和R4、可以单独取代和/或同时多取代，R1、R2、R3和R4独立的选自氢、取代或非取代的C1-6直链或支链烷基、羟基、取代或非取代的C1-6直链或支链烷基氧基、巯基、取代或非取代的C1-6直链或支链烷基硫基、C1-6烷氧C1-6烷基、氨基、取代或非取代的C1-6直链或支链烷基氨基、其中包括单烷氨基和双烷氨基、醛基、取代或非取代的C1-6直链或支链烷基酰基、羧基、氨基甲酰基、C2-6的烯烃、卤素、硝基、氰基；R5选自氢、取代或非取代的C1-4直链或支链烷基、羟基、取代或非取代的C1-4直链或支链烷基氧基、巯基、取代或非取代的C1-4直链或支链烷基硫基、C1-4烷氧C1-4烷基、氨基、取代或非取代的C1-4直链或支链烷基氨基、其中包括单烷氨基和双烷氨基、醛基、取代或非取代的C1-4直链或支链烷基酰基、羧基、氨基甲酰基、C2-4的烯烃、卤素、硝基、氰基；n选自1、2、3的整数，A，B，C，D可以单独取代和/或同时多取代，A，B，C，D独立的选自氢、取代或非取代的C1-6直链或支链烷基、羟基、取代或非取代的C1-6直链或支链烷基氧基、巯基、取代或非取代的C1-6直链或支链烷基硫基、C1-6烷氧C1-6烷基、氨基、取代或非取代的C1-6直链或支链烷基氨基、其中包括单烷氨基和双烷氨基、醛基、取代或非取代的C1-6直链或支链烷基酰基、羧基、氨基甲酰基、C2-6的烯烃；X选自O、NRb、S，SO，SO2，C＝O；当X为NRb时，Rb选自氢，取代或非取代的C1-6直链或支链烷基、取代或非取代的C1-6直链或支链烷基氧基羰基，取代或非取代的C1-6直链或支链烷基酰基；其中，以上所述的“取代或非取代的C1-6直链或支链烷基氧基、取代或非取代的C1-6直链或支链烷基硫基、取代或非取代的C1-6直链或支链烷基氨基、取代或非取代的C1-6直链或支链烷基酰基、取代或非取代的C1-6直链或支链烷基氧基羰基”上的取代基是一个或多个，独立的选自：羟基、巯基、氨基、醛基、羧基、氨基甲酰基、卤素、硝基、氰基；其中，以上所述的“取代或非取代的C1-4直链或支链烷基氧基、取代或非取代的C1-4直链或支链烷基硫基、取代或非取代的C1-4直链或支链烷基氨基、取代或非取代的C1-4直链或支链烷基酰基”上的取代基是一个或多个，独立的选自：羟基、巯基、氨基、醛基、羧基、氨基甲酰基、卤素、硝基、氰基。本专利技术优选的化合物及其药用盐，包括但不本文档来自技高网...

【技术保护点】
如通式I所示化合物及其药用盐在式I中，R1、R2、R3和R4、可以单独取代和/或同时多取代，R1、R2、R3和R4独立的选自氢、取代或非取代的C1‑6直链或支链烷基、羟基、取代或非取代的C1‑6直链或支链烷基氧基、巯基、取代或非取代的C1‑6直链或支链烷基硫基、C1‑6烷氧C1‑6烷基、氨基、取代或非取代的C1‑6直链或支链烷基氨基、其中包括单烷氨基和双烷氨基、醛基、取代或非取代的C1‑6直链或支链烷基酰基、羧基、氨基甲酰基、C2‑6的烯烃、卤素、硝基、氰基；R5选自氢、取代或非取代的C1‑6直链或支链烷基、羟基、取代或非取代的C1‑6直链或支链烷基氧基、巯基、取代或非取代的C1‑6直链或支链烷基硫基、C1‑6烷氧C1‑6烷基、氨基、取代或非取代的C1‑6直链或支链烷基氨基、其中包括单烷氨基和双烷氨基、醛基、取代或非取代的C1‑6直链或支链烷基酰基、羧基、氨基甲酰基、C2‑6的烯烃、卤素、硝基、氰基；n选自1、2、3的整数，A，B，C，D可以单独取代和/或同时多取代，A，B，C，D独立的选自氢、取代或非取代的C1‑6直链或支链烷基、羟基、取代或非取代的C1‑6直链或支链烷基氧基、巯基、取代或非取代的C1‑6直链或支链烷基硫基、C1‑6烷氧C1‑6烷基、氨基、取代或非取代的C1‑6直链或支链烷基氨基、其中包括单烷氨基和双烷氨基、醛基、取代或非取代的C1‑6直链或支链烷基酰基、羧基、氨基甲酰基、C2‑6的烯烃；X选自O、NRb、S，SO，SO2，C＝O；当X为NRb时，Rb选自氢，取代或非取代的C1‑6直链或支链烷基、取代或非取代的C1‑6直链或支链烷基氧基羰基，取代或非取代的C1‑6直链或支链烷基酰基；其中，以上所述的“取代或非取代的C1‑6直链或支链烷基氧基、取代或非取代的C1‑6直链或支链烷基硫基、取代或非取代的C1‑6直链或支链烷基氨基、取代或非取代的C1‑6直链或支链烷基酰基、取代或非取代的C1‑6直链或支链烷基氧基羰基”上的取代基是一个或多个，独立的选自：羟基、巯基、氨基、醛基、羧基、氨基甲酰基、卤素、硝基、氰基。...

【技术特征摘要】
2014.04.29 CN 20141017786171.如通式I所示化合物及其药用盐
在式I中，
R1、R2、R3和R4、可以单独取代和/或同时多取代，R1、R2、R3和R4独立的选自氢、取代或非取
代的C1-6直链或支链烷基、羟基、取代或非取代的C1-6直链或支链烷基氧基、巯基、取代或
非取代的C1-6直链或支链烷基硫基、C1-6烷氧C1-6烷基、氨基、取代或非取代的C1-6直链或
支链烷基氨基、其中包括单烷氨基和双烷氨基、醛基、取代或非取代的C1-6直链或支链烷基
酰基、羧基、氨基甲酰基、C2-6的烯烃、卤素、硝基、氰基；
R5选自氢、取代或非取代的C1-6直链或支链烷基、羟基、取代或非取代的C1-6直链或支
链烷基氧基、巯基、取代或非取代的C1-6直链或支链烷基硫基、C1-6烷氧C1-6烷基、氨基、取
代或非取代的C1-6直链或支链烷基氨基、其中包括单烷氨基和双烷氨基、醛基、取代或非取
代的C1-6直链或支链烷基酰基、羧基、氨基甲酰基、C2-6的烯烃、卤素、硝基、氰基；
n选自1、2、3的整数，
A，B，C，D可以单独取代和/或同时多取代，A，B，C，D独立的选自氢、取代或非取代的C1-6
直链或支链烷基、羟基、取代或非取代的C1-6直链或支链烷基氧基、巯基、取代或非取代的
C1-6直链或支链烷基硫基、C1-6烷氧C1-6烷基、氨基、取代或非取代的C1-6直链或支链烷基
氨基、其中包括单烷氨基和双烷氨基、醛基、取代或非取代的C1-6直链或支链烷基酰基、羧
基、氨基甲酰基、C2-6的烯烃；
X选自O、NRb、S，SO，SO2，C＝O；
当X为NRb时，Rb选自氢，取代或非取代的C1-6直链或支链烷基、取代或非取代的C1-6直
链或支链烷基氧基羰基，取代或非取代的C1-6直链或支链烷基酰基；
其中，以上所述的“取代或非取代的C1-6直链或支链烷基氧基、取代或非取代的C1-6直
链或支链烷基硫基、取代或非取代的C1-6直链或支链烷基氨基、取代或非取代的C1-6直链
或支链烷基酰基、取代或非取代的C1-6直链或支链烷基氧基羰基”上的取代基是一个或多
个，独立的选自：羟基、巯基、氨基、醛基、羧基、氨基甲酰基、卤素、硝基、氰基。
2.根据权利要求1的化合物及其药用盐，其特征在于，所述的化合物如通式LA所示
在式IA中，
R1、R2R3和R4、可以单独取代和/或同时多取代，R1、R2、R3和R4独立的选自氢、取代或非取
代的C1-4直链或支链烷基、羟基、取代或非取代的C1-4直链或支链烷基氧基、巯基、取代或
非取代的C1-4直链或支链烷基硫基、C1-4烷氧C1-4烷基、氨基、取代或非取代的C1-4直链或
支链烷基氨基、其中包括单烷氨基和双烷氨基、醛基、取代或非取代的C1-4直链或支链烷基
酰基、羧基、氨基甲酰基、C2-4的烯烃、卤素、硝基、氰基；
R5选自氢、取代或非取代的C1-4直链或支链烷基、羟基、取代或非取代的C1-4直链或支
链烷基氧基、巯基、取代或非取代的C1-4直链或支链烷基硫基、C1-4烷氧C1-4烷基、氨基、取
代或非取代的C1-4直链或支链烷基氨基、其中包括单烷氨基和双烷氨基、醛基、取代或非取
代的C1-4直链或支链烷基酰基、羧基、氨基甲酰基、C2-4的烯烃、卤素、硝基、氰基；
A，B，C，D可以单独取代和/或同时多取代，A，B，C，D独立的选自氢、取代或非取代的C1-4
直链或支链烷基、羟基、取代或非取代的C1-4直链或支链烷基氧基、巯基、取代或非取代的
C1-4直链或支链烷基硫基、C1-4烷氧C1-4烷基、氨基、取代或非取代的C1-4直链或支链烷基
氨基、其中包括单烷氨基和双烷氨基、醛基、取代或非取代的C1-4直链或支链烷基酰基、羧
基、氨基甲酰基、C2-4的烯烃；
X选自O、NRb、S，SO，SO2，C＝O；
当X为NRb时，Rb选自氢，取代或非取代的C1-4直链或支链烷基、取代或非取代的C1-4直
链或支链烷基氧基羰基，取代或非取代的C1-4直链或支链烷基酰基；
其中，以上所述的“取代或非取代的C1-4直链或支链烷基氧基、取代或非取代的C1-4直
链或支链烷基硫基、取代或非取代的C1-4直链或支链烷基氨基、取代或非取代的C1-4直链
或支链烷基酰基、取代或非取代的C1-4直链或支链烷基氧基羰基”上的取代基是一个或多
个，独立的选自：羟基、巯基、氨基、醛基、羧基、氨基甲酰基、卤素、硝基、氰基。
3.根据权利要求2的化合物及其药用盐，其特征在于，所述的取代或非取代的C1-4直链
或支链烷基选自三氟甲基，三氟乙基。
4.根据权利要求1-3中任一项的化合物及其药用盐，其特征在于，所述的化合物选自如
下群组：
1)(S)-1-(3-(3-乙基哌嗪-1-甲酰基)-4-氟苄基)喹唑啉-2，4(1H，3H)-二酮2，2，2-三
氟乙酸盐
2)(R)-1-(3-(3-乙基哌嗪-1-甲酰基)-4-氟苄基)喹唑啉-2，4(1H，3H)-二酮2，2，2-三
氟乙酸盐
3)1-(3-(吗啉-4-甲酰基)-4-氟苄基)喹唑啉-2，4(1H，3H)-二酮
4)1-(3-(硫代吗啉-4-甲酰基)-4-氟苄基)喹唑啉-2，4(1H，3H)-二酮
5)(S)-2-乙基-4-(5-((2，4-二氧代-3，4-二氢喹唑啉-1(2H)-基)甲基)-2-氟苯甲酰
基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯
6)(R)-2-乙基-4-(5-((2，4-二氧代-3，4-二氢喹唑啉-1(2H)-基)甲基)-2-氟苯甲酰
基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯
7)1-(3-(4-(2，2，2-三氟乙酰基)哌嗪-1-羰基)-4-氟苄基)喹唑啉-2，4(1H，3H)-二酮
8)1-(3-(1-氧代硫代吗啉-4-甲酰基)-4-氟苄基)喹唑啉-2，4(1H，3H)-二酮
9)1-(3-(1，1-二氧代硫代吗啉-4-甲酰基)-4-氟苄基)喹唑啉-2，4(1H，3H)-二酮

【专利技术属性】
技术研发人员：徐柏玲，陈晓光，姚海平，季鸣，金晶，周洁，王珂，赵大龙，
申请(专利权)人：中国医学科学院药物研究所，北京科莱博医药开发有限责任公司，
类型：发明
国别省市：北京;11