一种连翘苷的化学合成方法技术

本发明专利技术涉及一种化学合成连翘苷的方法，本发明专利技术方法首先将糖基受体连翘脂素与糖基给体溶于有机溶剂后进行糖苷化反应，制得四酰基连翘苷；然后将四酰基连翘苷溶于有机溶剂中，接着加入甲醇钠，进行脱酰基反应，然后加入酸性pH调节剂，调节反应混合物的pH值到中性；最后经过纯化处理即得。本发明专利技术所述的制备方法的先进性和实用价值在于，原料来源方便，糖苷化反应的催化剂廉价易得，使制备成本明显下降，而且可工业化生产。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术属于药物化学领域，具体而言，本专利技术涉及化学合成连翘苷的方法。本专利技术所述的制备方法的先进性和实用价值在于，原料来源方便，糖苷化反应的催化剂廉价易得，使制备成本明显下降，而且可工业化生产。
技术介绍
连翘为木犀科(Oleaceae)连翘属(Forsythia)植物连翘(Forsythiasuspensa(Thunb.)Vahl)的干燥果实，主要分布于我国河南、山西、陕西、山东等地，此外，湖北、河北、四川、甘肃亦有分布。常用于治疗急性风热感冒、痈肿疮毒、淋巴结结核、尿路感染等症。连翘的主要成分为连翘苷(phillyrin)，具有抗病毒、抗菌、抗氧化、清除自由基、抗肿瘤等药理作用。目前从天然连翘中提取连翘苷的研究已有大量研究报道，由于药用植物资源日趋匮乏，有效成分含量较低，因此，化学合成连翘苷将会大大降低成本，提高产量，而且对植物资源保护起到一定的作用。连翘苷的化学合成已有研究，2014年，樊宏宇等人利用四乙酰-D-葡萄糖-1-溴代糖和连翘脂素在相转移催化剂和碱的催化下进行糖苷化反应，然后利用甲醇钠脱保护生成连翘苷[樊宏宇，富力，连翘苷的合成与结构表征，辽宁化工，2014，43，241-243]，但该方法的合成收率较低且四乙酰-D-葡萄糖-1-溴代糖需要五乙酰-β-D-葡萄糖与33％氢溴酸的乙酸溶液作用溴代得到，氢溴酸具有腐蚀性，不利于操作。
技术实现思路
本专利技术的目的是针对现有连翘苷的化学合成过程中存在的技术问题提供一种连翘苷的合成方法，本专利技术方法克服现有技术不足，合成的产物连翘苷的得率高，本专利技术方法操作工艺过程简单，生产周期短，合成产物连翘苷含量高，产率高，显著降低了连翘苷的生产成本，适宜批量制备和工业化生产。为实现本专利技术的目的，本专利技术一方面提供一种连翘苷的化学合成方法，包括如下步骤：1)将糖基受体连翘脂素与糖基给体溶于第一有机溶剂后进行糖苷化反应，制得四酰基连翘苷；2)将四酰基连翘苷溶于第二有机溶剂后，加入甲醇钠，进行脱酰基反应，然后加入酸性pH调节剂，调节反应混合物的pH值至中性后经过纯化处理即得。其中，步骤1)中所述糖苷化反应的温度为0-20℃，优选为0-10℃，进一步优选为0℃；反应时间为4-15h，优选为8-10h，进一步优选为10h。特别是，所述糖基给体选择2,3,4,6-四-O-酰基-D-吡喃葡萄糖基三氯乙酰亚胺酯；所述第一有机溶剂选择二氯甲烷、三氯甲烷，1，2-二氯乙烷或甲苯，优选为二氯甲烷。尤其是，所述2,3,4,6-四-O-酰基-D-吡喃葡萄糖基三氯乙酰亚胺酯选择2,3,4,6-四-O-乙酰基-D-吡喃葡萄糖基三氯乙酰亚胺酯或2,3,4,6-四-O-苯甲酰基-D-吡喃葡萄糖基三氯乙酰亚胺酯。其中，所述2,3,4,6-四-O-酰基-D-吡喃葡萄糖基三氯乙酰亚胺酯和连翘脂素的摩尔比为1.0-5.0：1。特别是，本专利技术进行糖苷化反应过程中，糖基给体2,3,4,6-四-O-酰基-D-吡喃葡萄糖基三氯乙酰亚胺酯的用量少，糖苷化产物的得率低，而用量增加则导致副产物增多，糖基给体2,3,4,6-四-O-酰基-D-吡喃葡萄糖基三氯乙酰亚胺酯和连翘脂素的摩尔比优选为1.5～2.5：1。特别是，所述糖基受体连翘脂素与糖基给体溶于有机溶剂后在催化剂的作用下，进行所述的糖苷化反应。其中，所述的催化剂选择路易斯酸。特别是，所述的路易斯酸催化剂选择C3-C9的卤代酰胺、C2-C8的硅基氟代烃基磺酸酯、C1-C6的氟代烃基磺酸银、三氟化硼-乙醚络合物中的一种或多种，优选为N-碘代丁二酰亚胺、三氟甲磺酸银、三氟甲磺酸三甲基硅酯或三氟化硼-乙醚络合物，进一步优选为三氟甲磺酸银、三氟甲磺酸三甲基硅酯、三氟化硼-乙醚络合物。其中，所述路易斯酸催化剂和糖基给体2,3,4,6-四-O-酰基-D-吡喃葡萄糖基三氯乙酰亚胺酯的摩尔比1：1.0～10.0。路易斯酸催化剂的用量低导致糖基给体2,3,4,6-四-O-酰基-D-吡喃葡萄糖基三氯乙酰亚胺酯的分解，降低产率；路易斯酸催化剂的用量高，导致糖基给体四酰基连翘苷的分解，降低产率。特别是，所述路易斯酸催化剂和糖基给体2,3,4,6-四-O-酰基-D-吡喃葡萄糖基三氯乙酰亚胺酯的摩尔比优选为1：5.0～10.0，进一步优选为1：5-6，更进一步优选为1：5。特别是，所述糖基受体连翘脂素与糖基给体溶于有机溶剂后在催化剂的作用下，在惰性气体保护下进行所述的糖苷化反应。其中，所述惰性保护气体为氮气、氩气或氦气，优选为氮气。特别是，所述糖基受体连翘脂素与糖基给体溶于有机溶剂后在催化剂、分子筛的作用下，在惰性气体保护下进行所述的糖苷化反应。其中，所述的分子筛选用硅铝酸盐分子筛或硅铝酸盐粉末。特别是，所述硅铝酸盐分子筛选用型的硅铝酸盐分子筛，优选为型的硅铝酸盐分子筛。尤其是，所述分子筛的用量为与分子筛与连翘脂素的质量比为1-10：1，优选为2：1。特别是，在将四酰基连翘苷溶于第二有机溶剂之前，还包括步骤1A)：采用淬灭剂淬灭所述的糖苷化反应。其中，所述的淬灭剂选择三甲胺、三乙胺或硫代硫酸钠。特别是，所述淬灭剂的用量为淬灭剂与路易斯酸的摩尔比为1：1-3，优选为1：1-1.5，进一步优选为1：1。其中，步骤2)中所述的第二有机溶剂选择二氯甲烷和甲醇的混合溶液。特别是，所述二氯甲烷和甲醇的混合溶液中二氯甲烷与甲醇的体积之比为1：1-10，优选为1：2。其中，所述甲醇钠和2,3,4,6-四-O-酰基-D-吡喃葡萄糖基三氯乙酰亚胺酯的摩尔比为1：300～500，优选为1：375-500。特别是，所述脱酰基反应的时间为4-12h，优选为4h。特别是，所述酸性pH调节剂选择醋酸、丙酸或盐酸，优选为醋酸。尤其是，调节反应混合物的pH值到6-7。本专利技术的化学合成连翘苷的化学反应式如下：其中，结构式A为连翘脂素；结构B为2,3,4,6-四-O-酰基-D-吡喃葡萄糖基三氯乙酰亚胺酯；结构C为四酰基连翘苷；结构D为连翘苷。本专利技术所述的化学合成连翘苷方法的先进性和实用价值在于，原料来源方便，糖苷化反应的催化剂廉价易得，使制备成本明显下降，而且可工业化生产。具体实施方式以下通过实施例进一步描述本专利技术，但这些实施例仅是说明本专利技术，而不应理解为对本专利技术范围的任何限制。另外，实施例中的试剂、原料都可以通过商业渠道获得，如有未尽之处，可以参考有机合成指南、药品监管机构的指引以及相应仪本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种连翘苷的化学合成方法，其特征是，包括如下步骤：1)将糖基受体连翘脂素与糖基给体溶于第一有机溶剂后进行糖苷化反应，制得四酰基连翘苷；2)将四酰基连翘苷溶于第二有机溶剂后加入甲醇钠，进行脱酰基反应，然后加入酸性pH调节剂，调节反应混合物的pH值至中性后经过纯化处理即得。

【技术特征摘要】
1.一种连翘苷的化学合成方法，其特征是，包括如下步骤：
1)将糖基受体连翘脂素与糖基给体溶于第一有机溶剂后进行糖苷化反应，
制得四酰基连翘苷；
2)将四酰基连翘苷溶于第二有机溶剂后加入甲醇钠，进行脱酰基反应，然
后加入酸性pH调节剂，调节反应混合物的pH值至中性后经过纯化处理即得。
2.如权利要求1所述的方法，其特征是，步骤1)中所述糖基给体选择2,3,4,6-
四-O-酰基-D-吡喃葡萄糖基三氯乙酰亚胺酯。
3.如权利要求1或2所述方法，其特征是，所述糖基受体连翘脂素与糖基给
体溶于有机溶剂后在催化剂的作用下，进行所述的糖苷化反应。
4.如权利要求3所述的方法，其特征是，所述催化剂选择路易斯酸。
5.如权利要求3或4所述的方法，其特征是，所述催化剂和糖基给体2,3,4,6-
四-O-酰基-D-吡喃葡萄糖...

【专利技术属性】
技术研发人员：樊宏宇，富力，
申请(专利权)人：富力，
类型：发明
国别省市：辽宁;21