甲磺酸洛美他派新晶型及其制备方法技术

本发明专利技术提供了甲磺酸洛美他派的新晶型I和晶型II及其制备方法，其中晶型I结晶形式的X-射线衍射图具有包括在衍射角2θ：6.269度、7.130度、11.479度、12.540度、14.019度、14.318度、17.104度、17.703度、17.977度、21.627度、21.877度的衍射峰，晶型II结晶形式的X-射线衍射图具有包括在衍射角2θ：7.108度、8.750度、11.407度、12.187度、13.389度、14.237度、15.927度、16.419度、17.049度、17.396度、19.963度、20.514度、20.865度、21.821度、22.519度、23.103度的衍射峰。本发明专利技术人提供的晶型纯度较高且稳定性较好，可以较好地作为医药活性成分使用。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及药物新晶型，具体来说涉及高胆固醇药物N-(2,2,2-三氟乙基)-9-[4-[4-[4，-(三氟甲基)[1,1，-联苯-2-基]甲酰胺基]哌啶-1-基]丁基]-9-H-芴基-9-甲酰胺甲磺酸盐(甲磺酸洛美他派)的新晶型及其制备方法。
技术介绍
甲磺酸洛美他派(Lomitapidemesylate)是由Aegerion公司开发的口服小分子微粒体甘油三酯转运蛋白(MTP)抑制剂，2012年12月由美国FDA批准上市，商品名为Lojuxda，用于治疗用于治疗胆固醇过多，包括原发性高胆固醇血症和家族型高胆固醇血症。其化学名为N-(2,2,2-三氟乙基)-9-[4-[4-[4，-(三氟甲基)[1,1，-联苯-2-基]甲酰胺基]哌啶-1-基]丁基]-9-H-芴基-9-甲酰胺甲磺酸盐，结构式如下(I)所示。专利技术专利WO2015121877描述了甲磺酸洛美他派无定形粉末的制备。由于无定型粉末在药物制剂中可能存在稳定性方面的问题，在保存过程中会发生颜色变化，且易出现含量下降，杂质增多的情况，导致长期稳定性不佳的问题。文献《杜鑫明，甲磺酸洛美他派的合成『J』.中国医药工业杂志，2014，45(9)》将洛美他派加至乙醇溶剂中,升温至60℃，缓慢滴加甲磺酸加热回流反应，冷却至室温，静置，析出得白色固体甲磺酸洛美他派。我们多次重复以上方法得到白色固体，经XRD测试得到的图谱无典型特征峰，该白色固体结构为无定型结构。文献《张旭阳，甲磺酸洛美他派的合成工艺改进『J』.合成化学，2015，23(5)445～448.》公开了一种方法，在三颈瓶中依次加入洛美他派、甲磺酸和甲醇，搅拌下于室温反应，减压蒸出溶剂得白色固体，m.p.129℃-138℃，纯度99.2％(HPLC)。我们多次重复了该实验方法，无法析出晶体，采用降温至25℃～-15℃，静置或者搅拌1～15h的析晶方法，均不能析出固体。采用成甲磺酸盐后直接减压旋蒸的方法得到粘稠状固体，不易洗涤。真空干燥得到白色粉末，HPLC检测纯度为99％左右，XRD检测图谱与附图5峰形类似，该白色固体结构为无定型结构。一般来说，固体药物分子具有多晶、共晶等多种晶体形态；同一药物分子的不同晶型在晶体结构、稳定性、可生产性和生物利用度等方面可能会有显著差异，从而直接影响药物的疗效以及可开发性。因此，药物晶型研究在药品研发行业里具有极其重要的意义，本领域亟需寻找纯度高、稳定性能好、溶解性能优良、适宜工业化生产的甲磺酸洛美他派新晶型并开发其制备工艺。
技术实现思路
本专利技术的目的是提供甲磺酸洛美他派的新晶型I和晶型II及其制备方法。本
技术实现思路
详细描述如下：一种甲磺酸洛美他派的晶型I，该结晶形式的X-射线衍射图具有包括在衍射角2θ：6.269度、7.130度、11.479度、12.540度、14.019度、14.318度、17.104度、17.703度、17.977度、21.627度、21.877度的衍射峰，2θ误差为±0.2度。进一步地，甲磺酸洛美他派的晶型I包括如下特征衍射角(2θ)：6.269度、7.130度、11.479度、12.540度、13.486度、14.019度、14.318度、16.157度、17.104度、17.703度、17.977度、20.026度、21.627度、21.877度、22.102度、23.738度、25.163度的衍射峰，2θ误差为±0.2度。在一种方案中，甲磺酸洛美他派晶型I具有如下特征衍射角(2θ)、晶面间距(d)和相对强度(％)，表1甲磺酸洛美他派晶型I的DSC热分析图中，在129.07℃处开始熔解，138.55℃附近有一个尖锐的吸热峰，熔点为129℃左右，所述的DSC升温速率10℃/min。本专利技术还提供了甲磺酸洛美他派晶型I的制备方法，包含如下步骤：(1)将洛美他派粗品加入乙酸异丙酯溶剂中溶解；(2)加入甲磺酸搅拌；(3)降温析出甲磺酸洛美他派晶体I；其中洛美他派与乙酸异丙酯的质量比为1：7～15，优选1：10～12。在一种方案中，洛美他派加入到乙酸异丙酯中，加热50℃以上溶清。加入甲磺酸搅拌反应约1～2h，降温至0-5℃冷却析晶2-3h得到甲磺酸洛美他派晶型I。本专利技术还提供了一种甲磺酸洛美他派的晶型II，该结晶形式的X-射线衍射图具有包括在衍射角2θ：7.108度、8.750度、11.407度、12.187度、13.389度、14.237度、15.927度、16.419度、17.049度、17.396度、19.963度、20.514度、20.865度、21.821度、22.519度、23.103度，2θ误差为±0.2度。进一步地，甲磺酸洛美他派的晶型II包括如下特征衍射角(2θ)：7.108度、8.750度、11.407度、12.187度、13.389度、14.237度、14.836度、15.927度、16.419度、17.049度、17.396度、18.883度、19.963度、20.514度、20.865度、21.266度、21.821度、22.519度、23.103度、23.520度、24.192度、26.924的衍射峰，2θ误差为±0.2度。在一种方案中，甲磺酸洛美他派晶型II具有如下特征衍射角(2θ)、晶面间距(d)和相对强度(％)，表2甲磺酸洛美他派晶型II的DSC热分析图中，在203.34℃处开始熔解，205.95℃附近有一个尖锐的吸热峰，熔点为203℃左右，所述的DSC升温速率10℃/min。本专利技术还提供了甲磺酸洛美他派晶型II的制备方法，包含如下步骤：(1)将甲磺酸洛美他派粗品加入甲苯溶剂中加热搅拌至溶解；(2)降温至10℃以下，搅拌析出固体，后处理得到甲磺酸洛美他派晶型II固体。进一步地，洛美他派与甲苯的质量比为1：10～15，析晶温度0～10为℃。经高效液相色谱方法(HPLC)测定甲磺酸洛美他晶型I和甲磺酸洛美他晶型II的纯度均为99.8％以上，最大单一杂质小于0.1％，该方法制备的甲磺酸洛美他派晶型纯度高，有利于高纯度药品的制备。采用加速试验对本专利技术制备的甲磺酸洛美他派晶体I和II进行稳定性研究，发现该晶型具有优良的化学稳定性，晶型在经过高温高湿环境加速试验保持不变，具有较好的储存和加工稳定性。采用气相色谱法检测(中国药典2015版四部通则0861)，所得晶型I中含乙酸异丙酯溶剂残留不超过0.012％、所得晶型II中甲苯不超过0.021％，溶剂残留符合药用要求。洛美他派的粗品制备参考文献US5712279A的本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种甲磺酸洛美他派的晶型I，其特征在于该结晶形式的X‑射线衍射图具有包括在衍射角2θ：6.269度、7.130度、11.479度、12.540度、14.019度、14.318度、17.104度、17.703度、17.977度、21.627度、21.877度的衍射峰，2θ误差为±0.2度，所述粉末X‑射线衍射图是用CuKα射线得到的图谱。

【技术特征摘要】
1.一种甲磺酸洛美他派的晶型I，其特征在于该结晶形式的X-射线衍射图具有包括在衍射
角2θ：6.269度、7.130度、11.479度、12.540度、14.019度、14.318度、17.104度、17.703
度、17.977度、21.627度、21.877度的衍射峰，2θ误差为±0.2度，所述粉末X-射线衍射图
是用CuKα射线得到的图谱。
2.权利要求1所述的甲磺酸洛美他派的晶型I，其特征在于该结晶形式的X-射线衍射图
具有包括在衍射角2θ：6.269度、7.130度、11.479度、12.540度、13.486度、14.019度、14.318
度、16.157度、17.104度、17.703度、17.977度、20.026度、21.627度、21.877度、22.102
度、23.738度、25.163度的衍射峰，2θ误差为±0.2度，所述粉末X-射线衍射图是用CuKα
射线得到的图谱。
3.一种甲磺酸洛美他派的晶型I的制备方法，其特征在于包含如下步骤：
(1)将洛美他派粗品加入乙酸异丙酯溶剂中溶解；
(2)加入甲磺酸搅拌反应；
(3)降温析出甲磺酸洛美他派晶体I；
其中洛美他派与乙酸异丙酯的质量比为1：7～15。
4.一种甲磺酸洛美他派的晶型II，其特征在于该结晶形式的...

【专利技术属性】
技术研发人员：张孝清，徐洪根，汪飞，邹正才，包金远，
申请(专利权)人：南京华威医药科技开发有限公司，
类型：发明
国别省市：江苏;32