本发明专利技术涉及一种阳离子型β‑环糊精衍生物及其制备方法和应用，其特征在于：它是利用单‑6‑乙二胺‑β‑环糊精上胺基的亲核性，与2,3‑环氧丙基三甲基氯化铵经开环反应得到6位单取代阳离子型β‑环糊精衍生物，即单‑6‑En‑β‑CD，通过控制两种反应物的投料比调节单‑6‑乙二胺‑β‑环糊精上胺基上的氢原子被阳离子基团3‑羟基丙基三甲基氯化胺取代的数目n，n值范围在0.5～3。本发明专利技术提供的阳离子型β‑环糊精衍生物易溶于水而不溶于乙醇，作药用辅料可以选择性包合含酚羟基的亲脂性化合物，由此可改善这类亲脂性化合物在水中的溶解度。
【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及一种阳离子型β-环糊精衍生物、制备方法及其在特异性结合含酚羟基化合物领域的应用，属于生物医用材料和药用辅料领域。
技术介绍
环糊精(Cyclodextrin，简称CD)自1948年发现至今已超过半个世纪。随着环糊精化学的理论和应用研究的飞速发展，环糊精已被广泛用于比如医药、食品、农业、化妆品、分析化学、有机化学、环境保护、等各个领域，特别是近二三十年，环糊精凭借其外亲水内疏水的独特的笼状结构以及可以与大多数药物分子形成包合物的特性，被广泛用于提高难溶性药物的溶解度，改善药物的稳定性，提高药物生物利用度等药物制剂领域，开启了药物制剂技术及药物工业化生产的新方向。环糊精是环糊精葡萄糖基转移酶(CGTase)作用于淀粉的产物，是一系列由D(+)-吡喃葡萄糖以a-1,4-糖苷键连接起来的环状低聚糖。环糊精家族中包括主要的三种环状低聚糖是α-CD、β-CD和γ-CD，分别含6、7或8个葡萄糖基。目前，美、日、中等国己经将β-环糊精作为口服药用辅料收载入国家药典，为环糊精在医药领域的广泛应用打下坚实基础。但由于β-环糊精在水中的溶解度较差，严重限制了它的工业应用，因而必须通过对环糊精分子进行高选择性的化学修饰，改善其物理化学特性。天然β-环糊精分子呈锥柱或截顶圆锥状花环，含有7个葡萄糖基，21个羟基，所有的仲羟基都位于锥形较大的开口端，其中C-2和C-3的仲羟基分别以顺时针、逆时针方向排列在空腔的大口端，C-6上的伯羟基则位于空腔的小口端，空腔内部排列着配糖氧桥原子，氧原子的非键合电子对指向中心，使空腔内具有很高的电子云密度。因而表现出路易斯碱的性质。吡喃葡萄糖环C-3和C-5氢原子位于空腔内并覆盖了配糖氧原子，使空腔内部成为疏水空间，CD分子葡萄糖单元上可发生修饰的部位是处于大口端C-2、C-3和小口端的C-6上的羟基，比较而言，C-2、C-6上的羟基比较活泼，因此，通常环糊精衍生物是2，6-取代物，只有在条件充分的情况下，才能生成全取代物。环糊精经化学修饰后，可以得到安全无毒、水溶性更好的环糊精衍生物。其中两个较常见的环糊精衍生物是羟丙基-β-环糊精和磺丁基醚-β-环糊精，二者均具有水溶性好、肾毒性低，以及溶血作用小等特点。但单6位取代的阳离子型β-环糊精尚未见文献报道。随着环糊精及其衍生物在药物制剂领域的深入研究，越来越多性质优良的环糊精衍生物的问世，使其不仅仅用于增强药物的溶解度和稳定性，特别是在缓控释、靶向、透皮和黏膜给药系统中的深入探索，更突显出了环糊精包合技术在新型给药系统和新制剂技术开发中的重要意义。
技术实现思路
本专利技术的目的是针对现有技术中的不足，提供一种具有选择性包合特性的阳离子型β-环糊精衍生物及其制备方法和应用。为了实现上述专利技术目的，本专利技术采用的技术方案是：阳离子型β-环糊精衍生物，它是利用单-6-乙二胺-β-环糊精上胺基的亲核性，与2,3-环氧丙基三甲基氯化铵经开环反应得到6位单取代阳离子型β-环糊精衍生物，即单-6-En-β-CD，通过控制两种反应物的投料比调节单-6-乙二胺-β-环糊精上胺基上的氢原子被阳离子基团3-羟基丙基三甲基氯化胺取代的数目n，n值范围在0.5～3。上述阳离子型β-环糊精衍生物的制备方法，其特征在于：它是以β-环糊精为原料，采用碱性水溶液法进行中间体单-6-O-对甲苯磺酰-β-环糊精的制备；然后和乙二胺经亲核反应制得单-6-乙二胺-β-环糊精，接着将单-6-乙二胺-β-环糊精与2,3-环氧丙基三甲基氯化铵经开环反应制备阳离子型β-环糊精衍生物。按上述方案，上述阳离子型β-环糊精衍生物的制备方法具体步骤如下：(1)将β-环糊精溶于蒸馏水中，然后加入0.1～10mol/L的碱溶液使β-环糊精在混合溶液中的浓度为1～200g/L并在室温下搅拌均匀，再加入对甲苯磺酰氯的乙腈溶液，搅拌反应1～48h后冷藏抽滤得到白色固体1即单-6-O-对甲苯磺酰-β-环糊精；(2)将单-6-O-对甲苯磺酰-β-环糊精溶于新蒸的乙二胺中，在惰性气氛保护下40～90℃反应1～48小时，将反应溶液滴入沉淀溶剂中得到白色固体2即单-6-乙二胺-β-环糊精；(3)将白色固体2即单-6-乙二胺-β-环糊精溶于新蒸DMSO中形成0.1～10g/mL的溶液，再将2,3-环氧丙基三甲基氯化铵溶于新蒸DMSO中形成0.01～1.0g/mL的溶液，将上述两种溶液混合，在40～90℃反应1～48小时，将反应溶液滴入沉淀溶剂中得到目标产物淡黄色固体3(单-6-En-β-CD)。按上述方案，将步骤(1)中抽滤后的滤液用酸调节pH值至7～8，冷藏过夜后抽滤收集溶液中析出的白色沉淀，将其和前述白色沉淀合并，用40～95℃蒸馏水重结晶，真空干燥，得到白色粉末单-6-O-对甲苯磺酰-β-环糊精(单-6-OTs-β-CD)。按上述方案，单-6-乙二胺-β-环糊精与2,3-环氧丙基三甲基氯化铵的摩尔比为1:1～1:10。按上述方案，所用沉淀溶剂为乙醇、丙酮中的一种。上述制备方法中所使用的β-环糊精可采用市售的分析纯的β-环糊精，优选使用通过在水中两次重结晶来纯化后的β-环糊精。上述阳离子型环糊精衍生物作为药用辅料在选择性包合含酚羟基的亲脂性化合物中的应用。按上述方案，具体应用方法为：称取上述阳离子型β-环糊精衍生物(单-6-En-β-CD)溶于蒸馏水中形成10～100mg/mL的溶液，置于恒温磁力搅拌水浴锅内，30～60℃水浴搅拌，缓慢加入牛至挥发油/乙醇溶液(牛至挥发油浓度为0.1～10mL/mL)后继续搅拌0.5～10h，待其冷至室温后冷冻干燥制得牛至挥发油/单-6-En-β-CD包合物。本专利技术的有益效果：本专利技术特别通过在β-环糊精6位引入单取代乙二胺，再利用乙二胺上的胺基引入2,3-环氧丙基三甲基氯化铵(EPTAC)。环糊精的单取代物具有结构明确、异构体少的优点。另外，由于乙二胺上胺基的亲核性比天然环糊精上羟基的亲核性更强，可以更有效地引入含季铵盐基团的EPTAC；除此，乙二胺的引入还可以延长环糊精衍生物的侧链，使之柔性增加，可更有效的捕获客体分子形成主客体配合物。该阳离子型β-环糊精衍生物常温下为黄色无定型粉末，易溶于水而不溶于乙醇，作药用辅料可以选择性包合含酚羟基的亲脂性化合物，由此可改善这类亲脂性化合物在水中的溶解度。且本专利技术的阳离子型β-环糊精衍生物在克服β-环糊精水溶性差的同时，保本文档来自技高网...
【技术保护点】
阳离子型β‑环糊精衍生物，其特征在于：它是利用单‑6‑乙二胺‑β‑环糊精上胺基的亲核性，与2,3‑环氧丙基三甲基氯化铵经开环反应得到6位单取代阳离子型β‑环糊精衍生物，即单‑6‑En‑β‑CD，通过控制两种反应物的投料比调节单‑6‑乙二胺‑β‑环糊精上胺基上的氢原子被阳离子基团3‑羟基丙基三甲基氯化胺取代的数目n，n值范围在0.5～3。
【技术特征摘要】
1.阳离子型β-环糊精衍生物，其特征在于：它是利用单-6-乙二胺-β-环糊
精上胺基的亲核性，与2,3-环氧丙基三甲基氯化铵经开环反应得到6位单取代
阳离子型β-环糊精衍生物，即单-6-En-β-CD，通过控制两种反应物的投料比调
节单-6-乙二胺-β-环糊精上胺基上的氢原子被阳离子基团3-羟基丙基三甲基氯
化胺取代的数目n，n值范围在0.5～3。
2.权利要求1所述的阳离子型β-环糊精衍生物的制备方法，其特征在于：
它是以β-环糊精为原料，采用碱性水溶液法进行中间体单-6-O-对甲苯磺酰-β-
环糊精的制备；然后和乙二胺经亲核反应制得单-6-乙二胺-β-环糊精，接着将单
-6-乙二胺-β-环糊精与2,3-环氧丙基三甲基氯化铵经开环反应制备阳离子型β-环
糊精衍生物。
3.根据权利要求2所述的阳离子型β-环糊精衍生物的制备方法，其特征在
于：具体步骤如下：
(1)将β-环糊精溶于蒸馏水中，然后加入0.1～10mol/L的碱溶液使β-环
糊精在混合溶液中的浓度为1～200g/L并在室温下搅拌均匀，再加入对甲苯磺
酰氯的乙腈溶液，搅拌反应1～48小时后冷藏抽滤得到白色固体1，即单-6-O-
对甲苯磺酰-β-环糊精；
(2)将单-6-O-对甲苯磺酰-β-环糊精溶于新蒸的乙二胺中，在惰性气氛保
护下40～90℃反应1～48小时，将反应溶液滴入沉淀溶剂中得到白色固体2，即
单-6-乙二胺-β-环糊精；
(3)将白色固体2即单-6-乙二胺-β-环糊精溶于新蒸DMSO中形成
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【专利技术属性】
技术研发人员：常聪，刘军锋，昝俊峰，
申请(专利权)人：湖北中医药大学，
类型：发明
国别省市：湖北;42
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