一种泊马度胺速溶膜剂及其制备方法技术

本发明专利技术涉及一种泊马度胺速溶膜剂及其制备方法，本发明专利技术所公开的速溶膜剂由泊马度胺、高分子聚合物成膜材料和药学上可接受的添加剂组成。该制备方法获得的膜剂机械性能、含量均匀度良好，崩解溶出速率快。该膜剂可在口腔中迅速融化，无需水送服，能够提高癌症患者及吞咽困难者顺应性。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术设及。
技术介绍
据国际骨髓瘤基金会数据，全球估计有75万人罹患多发性骨髓瘤。多发性骨髓瘤 (又名骨髓瘤或浆细胞骨髓瘤）是第二位最常诊断的血液癌症，表现为骨髓中恶性浆细胞 增生。浆细胞属于白细胞，可帮助生成名为免疫球蛋白的抗体，W对抗感染和疾病。但多数 多发性骨髓瘤患者中出现一些细胞，生成一种名为病变蛋白（又名Μ蛋白）的免疫球蛋白， 对机体无益。此外，恶性浆细胞可替代正常浆细胞和其他对免疫系统至关重要的白细胞。多 发性骨髓瘤细胞还能附着在骨骼等其他机体组织上形成肿瘤。目前该病的病因尚不明确。 泊马度胺是一种抗肿瘤作用的免疫抑制剂，化学名：3氨基-Ν-(2,6-2氧代-3-赃 晚基）邻苯二甲酯亚胺，化学式为。化拥〇4,分子量为373. 24,其结构式如下： 抑A在2013年2月8日核准了泊马度胺用于既往接受过至少2种药物（包括来那 度胺和棚替佐米）且最近治疗进行中或治疗完成60天内疾病进展的多发性骨髓瘤患者。 泊马度胺属于难溶性药物，在各个抑水溶液条件下溶解度均较低（约0.0 lmg/ ml)，溶解度将成为其体外溶出和体内吸收的障碍，进而影响药物疗效。通过口服的泊马度 胺剂型，当前市面上仅有口服胶囊剂，商品名P0MALYST。当前研究开发也主要针对进行提高 其体外溶出W提高生物利用度。 上市产品泊马度胺，商品名P0MALYST，其为了增加药物的溶出度，在其处方中添加 了表面活性剂十二烷基硫酸钢，但十二烷基硫酸钢有一定的胃肠道刺激性。 中国专利申请CN104042590A公开了一种稳定的泊马度胺胶囊剂及其制备方法。 该专利技术的泊马度胺胶囊剂具有稳定好，但其体外溶出性能未知。 然而普通胶囊或者片剂在服用时由于难W下咽，少儿人群和老年患者及精神病患 者，尤其癌症患者在服用时顺应性差。口腔膜剂（化al films, OFs)，作为一种新型的口服 药物传递系统，易于吞咽、起效快的优势，溶出速度快，增加药物生物利用度。药物在口腔中 接触少量唾液即可在崩解、溶出，且无需巧嚼也无需水送服，是一种新型快速释药制剂。 另外由于本品治疗规格较小，现有的上市规格分别是Img、2mg、3mg、4mg，在制剂制 备过程中含量均匀度也是本制剂处方开发的一个难点。常规制剂技术采用干法或湿法制粒 过程中简单的机械混合，存在混合不均匀造成给药剂量不准确的风险，本品作为抗肿瘤药 物给药剂量的不准确进一步加大患者服用风险。 本专利技术人基于W上口腔速溶膜优势及结合药物自身特性，将泊马度胺制备成速溶 膜剂，本方法制备的膜剂机械性能、含量均匀度良好，崩解溶出速率快。工艺简单可行，有利 于提高患者服药的顺应性，改善了药物溶出性能，W提高药物生物利用度。
技术实现思路
本专利技术要解决的技术问题是提供，该制备膜 剂机械性能、含量均匀度良好，崩解溶出速率快。该膜剂起效快，服用方便，无需水送服，能 够提高患者顺应性。 为解决上述技术问题，本专利技术采用如下技术方案： 本专利技术设及的泊马度胺速溶膜剂由泊马度胺、高分子聚合物成膜材料和药学上可 接受的添加剂组成。 所述的泊马度胺速溶膜剂由泊马度胺重量为膜剂重量的1-20%，优选2. 5-10%， 水溶性高分子聚合物重量为膜剂重量的20-90%，优选60-80% 所述的药学上可接受的添加剂包含填充剂5-20 %、增塑剂5-15 %、增稠剂 0-10%、矫味剂0. 1-3%、色素0. 01-2%，增溶剂0. 01-2. 5%的一种或几种，均为膜剂重量 的百分比 所述的高分子聚合物成膜材料选自径丙纤维素、径丙甲纤维素、普鲁兰多糖、聚乙 締醇及其衍生物的一种或几种。 所述的填充剂选自淀粉、预胶化淀粉、乳糖、西黄著胶的一种或几种。 所述的增塑剂选自甘油、聚乙二醇、巧樣酸Ξ乙醋的一种或几种。 所述增稠剂为聚维酬，进一步地优选聚维酬K90。 所述的矫昧剂选自薦糖、葡聚糖、Ξ氯薦糖、阿斯己坦、山梨醇的一种或几种。 所述的色素选自日落黄、姻脂红、氧化铁。 所述的增溶剂选自节泽35、泊洛沙姆188、月桂酸聚乙二醇甘油醋、吐溫80、辛酸 葵酸聚乙二醇甘油醋、聚氧乙締藍麻油甘油酸的一种或几种。 在上述技术方案中，所述的添加剂进一步地包含抗氧化剂/防腐剂，选自维生素 C、生育酪、苯甲酸钢，尼泊金脂类的一种或几种。 本专利技术的另一目的还提供了 一种制备泊马度胺速溶膜剂的方法，该方法包括W下 步骤： (1)将高分子聚合物成膜材料及水溶性的添加剂加入到水中，揽拌均匀至溶解； (2)将药物及水不溶性的添加剂加入上述溶液中，均质分散均匀并除去气泡，过 60-100目筛制得均匀浆液； 似将获得的药物浆液均匀涂布后于50-80°C烘干； (3)将膜剂切割成单位剂量后包装。 在上述的制备方法中，所述的泊马度胺采用研磨、气流粉碎等方法微粉化，粒径小 于10微米。 在上述的制备方法中，所述的均质分散为采用均质机高速均质分散。 在上述的制备方法中，所述的除去气泡的方法包含静置、真空脱气、超声的一种或 几种。 在上述的制备方法中，所述的浆液为泊马度胺均匀分散的混悬溶液。 在上述的制备方法中，所述的浆液粘度在800-1500厘泊。 在上述的制备方法中，所述的烘干方式为一定速率的阶梯升溫干燥。 与现有技术相比，本专利技术具有如下有益效果： 本专利技术的制备方法中，抗氧化剂/防腐剂的添加不仅可保证成品膜剂的稳定性， 也可W制备的浆液具有良好的稳定性，可大批量浆液长时间涂布生产或者储存，利于工业 化生产。 本专利技术的制备方法中，采用了高速均质分散方式获得均匀混悬浆液，相比较常规 固态混合方式更加均匀，添加剂包含的增溶剂有一定乳化作用，减少气泡产生的同时进一 步保证获得速溶膜剂良好的含量均匀度，降低含量均匀度不合格风险。 本专利技术的制备方法中，通过调整添加剂用量获得一定粘度范围的浆液，该粘度浆 液利于涂布和提高干燥效率，适合工业化生产。 本专利技术制备方法中，采用阶梯升溫干燥方式进行浆液干燥进而获得膜剂，最大程 度上避免了由于快速升溫导致的膜剂不平整性，降低了由于厚度差异引起的含量均匀度不 合格。 本专利技术泊马度胺速溶膜剂具有良好的拉伸率等机械性能，保证了膜剂运输及存储 过程中的完整性，降低运输过程中可能产生质量问题的风险。 本专利技术泊马度胺速溶膜剂具有良好崩解和体外溶出性能，在口腔中60s可融化， 体外20min内可完全溶出，市售制剂中添加阳离子表面活性剂十二烷基硫酸钢，有一定毒 性和胃肠道刺激性，本处方中未添加十二烷基硫酸钢可达与市售胶囊相同的溶出行为。 本专利技术制备方法采用常规的工艺设备，可较好的实现工业化生产，产品质量均一 稳定，较易获得质量可保证的产品。【附图说明】 图1.比较例1及实施例1-3各时间点的累积溶出百分率【具体实施方式】 W下实施例用于进一步说明和理解本专利技术的实质，但本专利技术的保护范围不限于下 述的实施例。实施例1 : 处方：（g) 泊马度胺 10.0 経丙甲纤维素（HPMC) E5 25.0 超丙纤维素（HPC) EF 1.5 巧樣酸三己酷 2.5 聚维丽K90 1.3 维生素 C 0.1 晒脂红 0.07 吐温80 0.7 Ξ氯庶糖 当前第1页1 2 本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种泊马度胺速溶膜剂由泊马度胺1‑20％、高分子聚合物成膜材料20‑90％和添加剂组成，均为膜剂重量的百分比。

【技术特征摘要】

【专利技术属性】
技术研发人员：刘剑，秦大莲，兰才，
申请(专利权)人：刘剑，四川医科大学，
类型：发明
国别省市：四川;51