喹唑啉类酪氨酸激酶抑制剂及其制备和应用制造技术

本发明专利技术公开了一种喹唑啉类酪氨酸激酶抑制剂及其制备和应用，该喹唑啉类酪氨酸激酶抑制剂是通式(I)所示的化合物、其各种光学异构体或其药学上可接受的盐；其制备方法可按照常规的化合物制备方法进行。该喹唑啉类酪氨酸激酶抑制剂对酪氨酸激酶有更强的抑制活性、具有优异的药代动力学性质、对心血管系统具有很好的安全性并能显著的抑制肿瘤的生长，可应用于在制备治疗酪氨酸激酶相关疾病的药物中。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及酪氨酸激酶抑制剂及其制备和应用，特别是涉及喹唑啉类酪氨酸激酶 抑制剂及其制备和应用。
技术介绍
癌症是严重威胁大众健康的恶性疾病。大多数肿瘤预后差，生存时间短，缺乏可治 愈的手段，存在高度未满足的临床需求，近年已经逐步上升为导致死亡的首要原因。亟需新 的治疗手段发现。据卫生部公布的2006年我国城乡居民主要死亡原因的数据显示，恶性肿 瘤、脑血管病和心脏病为城市居民前三位的死因，农村居民前三位死因则分别为恶性肿瘤、 脑血管病和呼吸系统疾病，其中，恶性肿瘤的死亡率较2005年分别上升18. 6%和23. 1%。 由此可见，恶性肿瘤已成为我国居民的首要死亡原因，并且呈加速发展趋势。 在过去的10年时间里，随着基础医学的研究进展，以及临床治疗模式的转变， 一些新的抗肿瘤药物靶点的发现，抗肿瘤药物领域的研发发生了巨大变化，从传统的细 胞毒类药物转向了非细胞毒类的革巴向药物开发。蛋白酿氨酸激酶（proteintyrosine kinases，PTKs)与肿瘤的发生和发展密切相关，酪氨酸激酶的活性过高，导致其下游信号途 径激活，从而导致细胞分化、增殖、迁移、抑制细胞凋亡，最终导致肿瘤的形成和转移 〇 酪氨酸激酶是在细胞信号转导通路当中的一类关键酶，按结构可分为受体型酪氨 酸激酶（receptortyrosinekinase，RTK)和非受体型酿氨酸激酶（nonreceptortyrosine kinase，nRTK)两种。RTK通常是一类具有内源性RTK活性的细胞表面受体，它具有一个胞 外配体结合区域、一个跨膜区域和一个胞内激酶区域.根据其细胞外配体结合区域结构的 不同，为可进一步分为四个亚类：第一、表皮生长因子受体（epidermalgrowthfactorreceptor，EGFR)家族， 是细胞外信号传递到细胞内的重要枢纽，它在信号转导、细胞增殖与分化以及各种调节机 制中发挥着重要作用；其主要成员有EGFR(HERl/erbBl)、HER2(erbB2)、HER3(erbB3)和 HER4(erbB4)； 第二、胰岛素受体（insulinrec印tor，INSR)家族，包括胰岛素受体、胰岛素样生 长因子受体（IGF1-R)等，在血细胞肿瘤当中常见此类受体的高度表达；第三、血小板衍生生长因子受体（plateletderivedgrowthfactorreceptor， H)GFR)家族，主要包括血小板衍生生长因子受体α亚型（PDGFRa)、血小板衍生生长因子 受体β亚型（PDGFR0)、集落刺激因子-1受体（CSF-1R)和干细胞因子受体（stemcell factorreceptor,c~kit)；第四、成纤维细胞生长因子受体（fibroblastgrowthfactorreceptor，FGFR)家 族，由FGFR-1、FGFR-2、FGFR3-和FGFR-4组成，它们可调节多种细胞生长、分化等过程，在血 管生成、伤口愈合和肿瘤发生等过程中发挥着重要作用。 此外，还有一类比较常见的受体型酪氨酸激酶，即血管内皮生长因子受体 (vascularendothelialgrowthfactorreceptor，VEGFR)家族，包括VEGFR-l(FLT-l)、VEGFR-2 (KDR/FLK-1)和VEGFR-3 (FLT-4)，这类受体能促进调节血管生成，对血管内皮细胞 具有促分裂和趋化作用。 酪氨酸激酶抑制剂已成为发展最迅速的一类抗肿瘤药物，至2013年底已有拉帕 替尼（lapatinib)、舒尼替尼（sunitimib)、阿法替尼（afatinib)等多个小分子酿氨酸激酶 抑制剂先后上市。与传统的细胞毒类抗肿瘤药物相比，这类药物选择性好，疗效高、毒副作 用小，已成为当前抗肿瘤药物研究的热点。 但是这些上市药物都存在一些缺点，如早期上市的药物抗肿瘤活性需要进一步提 高，伊马替尼使用后出现耐药性问题。苹果酸舒尼替尼存在一些难以克服的副作用，如：左 心室功能紊乱、出血、血压升高、腹泻、恶心、口腔炎、消化不良、呕吐、皮症、味觉异常、手足 综合症等。拉帕替尼水溶性较差，口服生物利用 度较低。 因此，本领域迫切需要开发出结构新颖、活性强、毒副作用小的新型酪氨酸激酶抑 制剂。
技术实现思路
鉴于上述情况，本专利技术人经过广泛的研究，合成并筛选了大量的化合物，首次发现 通式（I)所示化合物对酪氨酸激酶具有很高的抑制活性并且具有很强的抗肿瘤活性，特别 适合用于制备抗肿瘤药物。本专利技术人在此基础上完成了本专利技术。 因此，本专利技术要解决的技术问题是提供一类新型的喹唑啉类酪氨酸激酶抑制剂及 其制备和应用。 本专利技术的第一方面，提供一类新型的喹唑啉类酪氨酸激酶抑制剂，其是通式（I) 所示的化合物、其各种光学异构体或其药学上可接受的盐（包括：无机或有机盐）。 通式⑴中，η单独为1或2;L选自CO、S02、NHC0 或化学键；X选自〇、S或N-R3,其中，R3为氢或C14烷基（即碳原子数为1~4的烷基）； Y和Z均选自C或N，且Y和Z可相同或不同； R1选自如下基团：其中，R4、R5 和R6 分别独立选自H、F、Cl、Br、I、CH3、0CH3、N02、CN、NH2、S02NH2、CF3 或 〇cf3 ; R7选自下列⑴~（3)中的任意一种： (1)氢、Q6烷基（即碳原子数为1~6的烷基）或C3 7环烷基（即碳原子数为 3~7的环烷基），其中，所述烷基或环烷基是未取代的或被一至三个卤素取代； (2)芳基亚甲基或杂芳基亚甲基，其是未取代的或被一至三个独立选自下组的基 团所取代： 卤素、OH、NH2、N02、CH3、C2H5、（CH3) 2CH、t-Bu、CN、CF3、0CH3 或 0CF3 ; (3)芳基或杂芳基，其是未取代的或被一至三个独立选自下组的基团所取代： 卤素、OH、NH2、N02、CH3、C2H5、（CH3) 2CH、t-Bu、CN、CF3、0CH3 或 0CF3 ; R2选自氢原子、C16烷基（即碳原子数为1~6的烷基）、C26烯基（即碳原子数 为2~6的烯基）或C3 7环状烷基（即碳原子数为3~7的环状烷基），其中，所述烷基是 未取代的或被一至三个独立选自下组的基团所取代： 卤素、OH、CN、0、S、SO、S02、CO、RSR9N、RsR9NC(0)-、RsC(0)N(R9)-、RsR9NS(02)-或 RsS(02)N(R9)-;其中，所述Rs和R9分别独立选自氢原子、Ci6烷基（即碳原子数为1~6的 烷基）或者可进一步形成5-6元环，该5-6元环中还可含有一个或多个氮、氧或硫原子。 所述喹唑啉类酪氨酸激酶抑制剂中，优选地代表性的化合物名称及结构式见下表 1〇 表1本专利技术代表性化合物及其结构式 另外，本专利技术中，除非有特别说明，下列术语具有下述含义： "烷基"指饱和的脂族烃基团，包括1至6个碳原子的直链和支链基团。优选含有 1至6个碳原子的中等大小烷基，例如甲基、乙基、丙基、2_丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、戊 基等。更优选的是含有1至4个碳原子的低级烷基，例如甲基、乙基、丙基、2-丙基、正丁基、 异丁基、叔丁基等。 "环烷基"指3至7元全碳单环、全碳5元/6元或6元/6元稠合环或本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种喹唑啉类酪氨酸激酶抑制剂，其特征在于：其是通式(I)所示的化合物、其各种光学异构体或其药学上可接受的盐；通式(I)中，n单独为1或2；L选自CO、SO2、NHCO或化学键；X选自O、S或N‑R3，其中，R3为氢或C1‑4烷基；Y和Z均选自C或N，且Y和Z相同或不同；R1选自如下基团：其中，R4、R5和R6分别独立选自H、F、Cl、Br、I、CH3、OCH3、NO2、CN、NH2、SO2NH2、CF3或OCF3；R7选自下列(1)～(3)中的任意一种：(1)氢、C1‑6烷基或C3‑7环烷基，其中，所述烷基或环烷基是未取代的或被一至三个卤素取代；(2)芳基亚甲基或杂芳基亚甲基，其是未取代的或被一至三个独立选自下组的基团所取代：卤素、OH、NH2、NO2、CH3、C2H5、(CH3)2CH、t‑Bu、CN、CF3、OCH3或OCF3；(3)芳基或杂芳基，其是未取代的或被一至三个独立选自下组的基团所取代：卤素、OH、NH2、NO2、CH3、C2H5、(CH3)2CH、t‑Bu、CN、CF3、OCH3或OCF3；R2选自氢原子、C1‑6烷基、C2‑6烯基或C3‑7环状烷基，其中，所述烷基是未取代的或被一至三个独立选自下组的基团所取代：卤素、OH、CN、O、S、SO、SO2、CO、R8R9N、R8R9NC(O)‑、R8C(O)N(R9)‑、R8R9NS(O2)‑或R8S(O2)N(R9)‑；其中，所述R8和R9分别独立选自氢原子、C1‑6烷基或者能进一步形成5‑6元环，该5‑6元环中还能含有一个或多个氮、氧或硫原子。...

【技术特征摘要】

【专利技术属性】
技术研发人员：赵传生，王天才，孙俊，樊后兴，
申请(专利权)人：上海阳帆医药科技有限公司，
类型：发明
国别省市：上海;31