抑制酪蛋白激酶2活性在促进I型干扰素表达的应用制造技术

本发明专利技术提供了一种抑制酪蛋白激酶2活性在促进I型干扰素表达的应用。具体地，本发明专利技术涉及一种酪蛋白激酶2(Casein kinase 2，CK2)抑制剂的用途，(i)用于制备促进I型干扰素(I-IFN)和/或I型干扰素诱导基因或其蛋白表达的药物组合物；和/或(ii)用于制备治疗I型干扰素缺乏相关疾病的药物组合物。实验证明，CK2的抑制能够有效诱导、促进I型干扰素的产生，并激活I型干扰素下游基因的表达，从而对I型干扰素缺乏导致的相关疾病具有良好的治疗作用。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及免疫学治疗领域。具体地，本专利技术涉及酪蛋白激酶2抑制剂在促进I型干扰素及其下游基因表达中的新用途。
技术介绍
I型干扰素包括IFNα和IFNβ两种，它们与细胞表面的干扰素受体结合后激活蛋白激酶Jak1和Tyk2，随后活化转录因子STAT1或/和STAT2，诱导上百种基因的表达(干扰素诱导基因，ISGs)，包括MX1、MX2、Rsad2/Viperine、CXCL10/IP-10等。干扰素诱导的这些基因在细胞的繁殖和凋亡、血管生成、T细胞免疫反应等过程中起着重要的生理作用。因此I型干扰素在免疫相关性疾病中的应用得到了广泛的研究。I型干扰素的表达是受模式识别受体(PRRs，PatternRecognitionReceptors)及其介导的信号通路所诱导的。这些模式识别受体包括Toll样受体(Toll-likereceptors/TLRs)、NOD样受体(NOD-likereceptors/NLRs)、RIG-I样受体(RIG-I-likereceptors/RLRs)和胞浆内DNA受体(cytosolicDNAsensors，CDSs)通过识别组织中死亡的细胞所分泌的RNA和DNA等“模式分子”(PAMPs，Pathogen-AssociatedMolecularPatterns)，激活复杂的信号通路(包括蛋白激酶TBK1、IKKα/β和MAPkinases)，活化关键性的转录因子IRF3、NFκB和AP-1等，诱导I型干扰素、细胞因子和趋化因子的表达，激活天然免疫和适应性免疫反应，实施宿主防御和组织修复等生理功能。但是I型干扰素表达过量或异常也会引起疾病，特别是系统性红斑狼疮等自身免疫性疾病，因此体内往往存在调控I型干扰素的负调节机制，以避免干扰素的异常表达。这些调控机制往往导致在病理状态下，I型干扰素也不能有效的表达，从而导致各种免疫反应不足的相关性疾病。因此如何在病理状态下，突破机体调控I型干扰素表达的机制，从而有效地治疗免疫相关性疾病，是基础和临床医学领域研究的一个重要课题。因此，本领域迫切需要开发一种提高人体自身I型干扰素表达，提高人体免疫功能的有效方法，以治疗多种感染性和非感染性的人类疾病。
技术实现思路
本专利技术提供了一种CK2抑制剂在促进I型干扰素表达中的应用。本专利技术第一方面，提供了一种酪蛋白激酶2(Caseinkinase2，CK2)抑制剂的用途，(i)用于制备促进I型干扰素(IFNα/β)和/或I型干扰素诱导基因或其蛋白表达的药物组合物；和/或(ii)用于制备治疗和/或预防I型干扰素缺乏相关疾病的药物组合物。在另一优选例中，所述的CK2来源于哺乳动物，较佳地，来源于人、小鼠、大鼠。在另一优选例中，所述的I型干扰素缺乏是指在疾病发生前和或/疾病发生后，I型干扰素表达量和/或活性的降低。在另一优选例中，所述的I型干扰素缺乏相关疾病是指缺乏I型干扰素会导致疾病的发生和/或加重、且提高I型干扰素的表达量和/或活性后能够对所述疾病起到治疗和/或预防作用的疾病。在另一优选例中，所述的抑制剂包括CK2的反义核酸、抑制性microRNA、抗体或小分子化合物。在另一优选例中，所述的抗体包括小分子多肽。在另一优选例中，所述的抑制剂为CK2基因的siRNA、shRNA。在另一优选例中，所述的CK2基因的shRNA如(SEQIDNO.:1-2所示)Forward(SEQIDNO.:1):5’CCGGCCGAGTTGCTTCTCGATATTTCTCGAGAAATATCGAGAAGCAACTCGGTTTTTG3’；Reverse(SEQIDNO.:2):5’AATTCAAAAACCGAGTTGCTTCTCGATATTTCTCGAGAAATATCGAGAAGCAACTCGG3’。在另一优选例中，所述的CK2蛋白的氨基酸序列的Genbank登录号为NP_031814.2(小鼠)和NP_808227.1(人)。在另一优选例中，所述的CK2蛋白的编码核苷酸序列的Genbank登录号如NM_007788.3(小鼠)和NM_177559(人)所示。在另一优选例中，所述的I型干扰素缺乏相关疾病包括：病毒感染性疾病、恶性肿瘤、多发性硬化。在另一优选例中，所述的病毒感染性疾病包括感染了以下的病毒的疾病：单纯疱疹病毒(HSV)、水泡病毒(VSV)、卡波希氏瘤疱疹病毒(KSHV)、呼吸道合胞病毒(RSV)、手足口病病毒(肠道病毒EV71和CA16)乙型肝炎病毒(HBV)、丙型肝炎病毒(HCV)、人类获得性免疫缺陷病毒/艾滋病病毒(HIV)；和/或所述的恶性肿瘤包括以下肿瘤：多毛细胞白血病(hairycellleukaemia)、慢性髓性白血病(CML)、淋巴瘤(lymphoma)、骨髓瘤(myeloma)、黑色素瘤(melanoma)、肾细胞癌与膀胱癌(renalcellandbladdercellcarcinoma)、卡波希氏肉瘤(Kaposi’ssarcoma)。在另一优选例中，所述的病毒为感染细胞后能够激活模式识别受体的病毒。在另一优选例中，所述的抑制剂还用于抑制病毒和/或肿瘤细胞的免疫逃逸。在另一优选例中，所述CK2抑制剂还用于抑制病毒的复制和组装。在另一优选例中，所述的I型干扰素和/或I型干扰素诱导基因或其蛋白的表达包括诱导产生和/或提高I型干扰素和/或I型干扰素诱导基因或其蛋白的表达量和/或活性。在另一优选例中，所述的抑制剂为小分子化合物，较佳地，包括四溴苯三唑(TBB)、CX-4945(Silmitasertib)、DMAT(2-二甲氨基-4,5,6,7-四溴-1H-苯并咪唑)、山奈酚、酪氨酸磷酸化抑制剂AG114(TyrphostinAG114)、四溴肉桂酸、3-[[5-(4-甲苯基)噻吩[2,3-d]嘧啶-4-yl]硫基]丙酸(TTP22)、CX-5011、鞣花酸(EllagicAcid)、3-甲基-1,6,8-三氢蒽醌(emodin)、4',5,7-三羟基黄酮(apigenin)。在另一优选例中，所述的I型干扰素诱导基因或其蛋白包括CXCL10/IP-10、STAT1、MX1、MX2、Rsad2/Viperine、磷酸激酶TBK1、干扰素调节因子3(IRF3)。在另一优选例中，所述的I型IFN包括IFN-α、IFN-β。在另一优选例中，所述的药物组合物包括作为活性成分的CK2抑制剂，和药学上可接受的载体。本文档来自技高网...

【技术保护点】
酪蛋白激酶2(Casein kinase 2，CK2)抑制剂的用途，其特征在于，(i)用于制备促进I型干扰素(I‑IFN)和/或I型干扰素诱导基因或其蛋白表达的药物组合物；和/或(ii)用于制备治疗和/或预防I型干扰素缺乏相关疾病的药物组合物。

【技术特征摘要】
2014.09.29 CN 20141051410781.酪蛋白激酶2(Caseinkinase2，CK2)抑制剂的用途，其特征在于，(i)
用于制备促进I型干扰素(I-IFN)和/或I型干扰素诱导基因或其蛋白表达的药
物组合物；和/或(ii)用于制备治疗和/或预防I型干扰素缺乏相关疾病的药物
组合物。
2.如权利要求1所述的用途，其特征在于，所述的抑制剂包括CK2的反
义核酸、抑制性microRNA、抗体或小分子化合物。
3.如权利要求1所述的用途，其特征在于，所述的I型干扰素缺乏相关
疾病包括：病毒感染性疾病、恶性肿瘤、多发性硬化(MultipleSclerosis)。
4.如权利要求3所述的用途，其特征在于，所述的病毒感染性疾病包括
感染了以下的病毒的疾病：单纯疱疹病毒(HSV)、水泡病毒(VSV)、卡波希氏瘤
疱疹病毒(KSHV)、呼吸道合胞病毒(RSV)、手足口病病毒(肠道病毒EV71
和CA16)、乙型肝炎病毒(HBV)、丙型肝炎病毒(HCV)、或人类获得性免疫缺
陷病毒/艾滋病病毒(HIV)；和/或
所述的恶性肿瘤包括以下肿瘤：多毛细胞白血病(hairycellleukaemia)、
慢性髓性白血病(CML)、淋巴瘤(lymphoma)、骨髓瘤(myeloma)、黑色素
瘤(melanoma)、肾细胞癌(renalcellcarcinoma)、膀胱癌(bladdercell
carcinoma)、或卡波希氏肉瘤(Kaposi’ssarcoma)。
5.如权利要求2所述的用途，其特征在于，所述的抑制剂为抑制I型干
扰素表达和/或活性的小分子化合物，较佳地，包括四溴苯三唑(TBB)、CX-4945
(Silmitasertib)、DMAT(2-二甲氨基-4,5,6,7-四溴-1H-苯并咪唑)、山奈酚、
酪氨酸磷酸化抑制剂AG114(TyrphostinAG114)、四溴肉桂酸、3-[[5-(4-甲苯
基)噻吩[2,3-d...

【专利技术属性】
技术研发人员：肖晖，杜旻，刘晶华，谢亚栋，钟劲，向禹，
申请(专利权)人：中国科学院上海巴斯德研究所，
类型：发明
国别省市：上海;31