鲁索替尼中间体(R)‑3‑（4‑溴‑1H‑吡唑‑1‑基）‑3‑环戊基丙腈的合成方法技术

本发明专利技术涉及一种鲁索替尼中间体(R)‑3‑(4‑溴‑1H‑吡唑‑1‑基)‑3‑环戊基丙腈的合成方法，以3‑环戊基‑2‑氰基丙烯酸酯(Ⅰ)为原料，与4‑溴‑1H‑吡唑(Ⅱ)在手性方酰胺催化剂(Ⅲ)存在下经Michael加成得到(R)‑3‑(4‑溴‑1H‑吡唑‑1‑基)‑2‑氰基‑3‑环戊基丙酸烷基酯(Ⅳ)，(R)‑3‑(4‑溴‑1H‑吡唑‑1‑基)‑2‑氰基‑3‑环戊基丙酸烷基酯水解、脱羧得(R)‑3‑(4‑溴‑1H‑吡唑‑1‑基)‑3‑环戊基丙腈(Ⅴ)。本发明专利技术合成方法简单，产物收率可达80％以上，产物的对映选择性在90％以上，条件温和，操作简单，生产成本低，可用于工业化生产。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及鲁索替尼中间体(R)-3-(4-溴-1H-吡唑-1-基)-3-环戊基丙腈的合成方法，它属于有机化学
，也属于药物化学

技术介绍
(R)-3-(4-溴-1H-吡唑-1-基)-3-环戊基丙腈是合成鲁索替尼(ruxolitinib)重要中间体。2011年，FDA批准鲁索替尼用于患有中或高风险骨髓纤维化患者的治疗，2014年，FDA批准鲁索替尼用于治疗真性红细胞增多症。目前国外报道该药也可用于治疗斑秃，在这方面的研究工作在进一步开展中，因此，该药的研究具有重要意义。(R)-3-(4-溴-1H-吡唑-1-基)-3-环戊基丙腈的制备方法，文献报道(OrganicSyntheses,Coll.Vol.5,p.989(1973)；Vol.44,p.86(1964).)以3-环戊基丙烯醛为原料在手性脯氨醇硅醚催化下，与4-溴-1H-吡唑经不对称michael加成反应得到(R)-3-环戊基-4-溴-1H-吡唑基丙醛，所得手性醛与羟氨反应，再用碘氧化得到(R)-3-(4-溴-1H-吡唑-1-基)-3-环戊基丙腈，路线中采用手性催化剂制备条件苛刻，操作不便；路线也用了价昂的碘，制备成本相对较高，而且得到的手性产物的对映选择性不高，只有78％左右，不能用于工业化生产中。文献(US2010\\0190981A1)报道了鲁索替尼的方法，先制备混旋的鲁索替尼，然后通过制备色谱分离得到鲁索替尼，该方法不能用于工业化生产；文献(US2010\\0190981A1)也报道了不对称氢化的方法制备(R)-3-(4-溴-1H-吡唑-1-基)-3-环戊基丙腈，路线如下：该路线长，不对称催化剂制备困难，条件要求苛刻，催化剂成本高。所以，人们一直在寻找简单、安全、成本低的生产方法，从而降低生产成本，造福人类。
技术实现思路
本专利技术的目的是提供一种方法简单、产率高、成本低的(R)-3-(4-溴-1H-吡唑-1-基)-3-环戊基丙腈的合成方法。为了实现上述目的，本专利技术的技术方案是：(R)-3-(4-溴-1H-吡唑-1-基)-3-环戊基丙腈的合成方法，是以3-环戊基-2-氰基丙烯酸烷基酯为原料，在手性方酰胺催化剂存在下与4-溴-1H-吡唑经Michael加成、水解、脱羧得(R)-3-(4-溴-1H-吡唑-1-基)-3-环戊基丙腈。本专利技术的方法可用下述反应式表示：(R)-3-(4-溴-1H-吡唑-1-基)-3-环戊基丙腈的合成方法，通过下述步骤实现：1)手性方酰胺催化剂(Ⅲ)催化下，4-溴-1H-吡唑(Ⅱ)与3-环戊基-2-氰基丙烯酸烷基酯(Ⅰ)在第一溶剂中进行不对称Michael加成反应得到(R)-3-(4-溴-1H-吡唑-1-基)-2-氰基-3-环戊基丙酸烷基酯(Ⅳ)，反应式为：结构式(Ⅰ)和(Ⅳ)中的R是C1-C3的烷基；在－70-50℃温度下反应6-10h，反应完毕蒸干溶剂得(R)-3-(4-溴-1H-吡唑-1-基)-2-氰基-3-环戊基丙酸烷基酯残留物，其可直接用于下步反应；其中，4-溴-1H-吡唑(Ⅱ)与3-环戊基-2-氰基丙烯酸烷基酯(Ⅰ)的摩尔比为1-3：1，手性方酰胺催化剂(Ⅲ)与3-环戊基-2-氰基丙烯酸烷基酯(Ⅰ)的摩尔比为0.05-1：1，第一溶剂与3-环戊基-2-氰基丙烯酸烷基酯(Ⅰ)的摩尔比为1-5：1；2)碱催化下，步骤1)中的(R)-3-(4-溴-1H-吡唑-1-基)-2-氰基-3-环戊基丙酸烷基酯(Ⅳ)残留物在第二溶剂中发生水解反应，于25℃-100℃温度下反应至TLC跟踪水解反应完成，将反应液用酸调PH至2-4，升温至80-120℃，持续反应至TLC跟踪脱羧完全，得到含(R)-3-(4-溴-1H-吡唑-1-基)-3-环戊基丙腈(Ⅴ)的溶液，反应式为：反应完成后，溶液经萃取、干燥、浓缩得粗品(R)-3-(4-溴-1H-吡唑-1-基)-3-环戊基丙腈(Ⅴ)，粗品(R)-3-(4-溴-1H-吡唑-1-基)-3-环戊基丙腈(Ⅴ)在重结晶溶剂中经重结晶得到高光学含量的(R)-3-(4-溴-1H-吡唑-1-基)-3-环戊基丙腈(Ⅴ)；其中，(R)-3-(4-溴-1H-吡唑-1-基)-2-氰基-3-环戊基丙酸烷基酯(Ⅳ)与碱的摩尔比是1：1.05-1.5，酸与碱的摩尔比是1-2.5：1；重结晶溶剂与(R)-3-(4-溴-1H-吡唑-1-基)-3-环戊基丙腈(Ⅴ)的摩尔比是1-10：1。具体的，所述手性方酰胺催化剂(Ⅲ)为化合物Ⅲa、Ⅲb或Ⅲc中的任一种，化合物Ⅲa、Ⅲb及Ⅲc的结构式如下：其中，最优的手性方酰胺催化剂为化合物Ⅲc。具体的，步骤1)中所述第一溶剂是极性溶剂或非极性溶剂，所述极性溶剂为乙腈、THF、DMF、丙酮和二氧六环中的任一种或多种的混合，非极性溶剂为苯、甲苯、1，2-二氯乙烷、二氯甲烷和三氯甲烷中的任一种或多种的混合，步骤2)中所述第二溶剂是乙腈、THF、DMF、丙酮、甲醇、乙醇、二氧六环和水中的任一种或任两种的混合。所述第一溶剂最佳为苯或甲苯，所述第二溶剂最佳为水。步骤1)的反应最佳反应温度为-20-20℃，最佳反应时间是7-9小时。步骤1)中4-溴-1H-吡唑(Ⅱ)与3-环戊基-2-氰基丙烯酸烷基酯(Ⅰ)的最佳摩尔比为1-1.5：1，手性方酰胺催化剂(Ⅲ)与3-环戊基-2-氰基丙烯酸烷基酯(Ⅰ)的最佳摩尔比为0.1—0.5：1，溶剂与3-环戊基-2-氰基丙烯酸烷基酯的最佳摩尔比为3-5：1。步骤2)中最佳水解反应温度为50-80℃，最佳反应时间为8-10小时。步骤2)中最佳脱羧反应温度为90-110℃，最佳反应时间为4-6小时。步骤2)中所述的酸为有机酸或无机酸，所述有机酸为甲酸、冰乙酸、对甲苯磺酸和甲磺酸中的任一种或多种的混合，所述无机酸为盐酸、硫酸和磷酸中的任一种或多种的混合，所述酸最佳为无机酸中的盐酸或硫酸。步骤2)中所述碱为碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钾、碳酸氢钠、碳酸铵、氢氧化钠、氢氧化钾和氢氧化钙中的任一种或多种的混合，最佳碱为氢氧化钠。步骤2)中所述的重结晶溶剂为正己烷、石油醚、环己烷、乙醚、乙酸乙酯、氯仿和二氯甲烷中的任一种，最佳重结晶溶剂为正己烷。采用本专利技术的方法可以分步从化合物3-环戊基-2-氰基丙烯酸烷基酯(Ⅰ)合成(R)-3-(4-溴-1H-吡唑-1-基)-3-环戊基丙腈(Ⅴ)，也可以采用连续的一锅法直接合成化合物(R)-3-(4-溴-1H-吡唑-1-基)-3-环戊基丙腈(Ⅴ)，方法简单、产率本文档来自技高网...

【技术保护点】
鲁索替尼中间体(R)‑3‑(4‑溴‑1H‑吡唑‑1‑基)‑3‑环戊基丙腈的合成方法，其特征在于，包括如下步骤：1)手性方酰胺催化剂(Ⅲ)催化下，4‑溴‑1H‑吡唑(Ⅱ)与3‑环戊基‑2‑氰基丙烯酸烷基酯(Ⅰ)在第一溶剂中进行不对称Michael加成反应得到(R)‑3‑(4‑溴‑1H‑吡唑‑1‑基)‑2‑氰基‑3‑环戊基丙酸烷基酯(Ⅳ)，反应式为：反应式中结构式(Ⅰ)和结构式(Ⅳ)中的R是C1‑C3的烷基；在－70‑50℃温度下反应6‑10h，反应完毕蒸干溶剂得(R)‑3‑(4‑溴‑1H‑吡唑‑1‑基)‑2‑氰基‑3‑环戊基丙酸烷基酯残留物，其可直接用于下步反应；其中，4‑溴‑1H‑吡唑(Ⅱ)与3‑环戊基‑2‑氰基丙烯酸烷基酯(Ⅰ)的摩尔比为1‑3：1，手性方酰胺催化剂(Ⅲ)与3‑环戊基‑2‑氰基丙烯酸烷基酯(Ⅰ)的摩尔比为0.05‑1：1，第一溶剂与3‑环戊基‑2‑氰基丙烯酸烷基酯(Ⅰ)的摩尔比为1‑5：1；2)碱催化下，步骤1)中的(R)‑3‑(4‑溴‑1H‑吡唑‑1‑基)‑2‑氰基‑3‑环戊基丙酸烷基酯(Ⅳ)残留物在第二溶剂中发生水解反应，于25℃‑100℃温度下反应至TLC跟踪水解反应完成，将反应液用酸调pH至2‑4，升温至80‑120℃，持续反应至TLC跟踪脱羧完全，得到含(R)‑3‑(4‑溴‑1H‑吡唑‑1‑基)‑3‑环戊基丙腈(Ⅴ)的溶液，反应式为：反应完成后，溶液经萃取、干燥、浓缩得粗品(R)‑3‑(4‑溴‑1H‑吡唑‑1‑基)‑3‑环戊基丙腈(Ⅴ)，粗品(R)‑3‑(4‑溴‑1H‑吡唑‑1‑基)‑3‑环戊基丙腈(Ⅴ)在重结晶溶剂中经重结晶得到(R)‑3‑(4‑溴‑1H‑吡唑‑1‑基)‑3‑环戊基丙腈(Ⅴ)；其中，(R)‑3‑(4‑溴‑1H‑吡唑‑1‑基)‑2‑氰基‑3‑环戊基丙酸烷基酯(Ⅳ)与碱的摩尔比是1：1.05‑1.5，酸与碱的摩尔比是1‑2.5：1；重结晶溶剂与(R)‑3‑(4‑溴‑1H‑吡唑‑1‑基)‑3‑环戊基丙腈(Ⅴ)的摩尔比是1‑10：1。...

【技术特征摘要】
1.鲁索替尼中间体(R)-3-(4-溴-1H-吡唑-1-基)-3-环戊基丙腈的合成方
法，其特征在于，包括如下步骤：
1)手性方酰胺催化剂(Ⅲ)催化下，4-溴-1H-吡唑(Ⅱ)与3-环戊基-2-
氰基丙烯酸烷基酯(Ⅰ)在第一溶剂中进行不对称Michael加成反应得到
(R)-3-(4-溴-1H-吡唑-1-基)-2-氰基-3-环戊基丙酸烷基酯(Ⅳ)，反应式为：
反应式中结构式(Ⅰ)和结构式(Ⅳ)中的R是C1-C3的烷基；
在－70-50℃温度下反应6-10h，反应完毕蒸干溶剂得(R)-3-(4-溴-1H-
吡唑-1-基)-2-氰基-3-环戊基丙酸烷基酯残留物，其可直接用于下步反应；
其中，4-溴-1H-吡唑(Ⅱ)与3-环戊基-2-氰基丙烯酸烷基酯(Ⅰ)的摩
尔比为1-3：1，手性方酰胺催化剂(Ⅲ)与3-环戊基-2-氰基丙烯酸烷基酯
(Ⅰ)的摩尔比为0.05-1：1，第一溶剂与3-环戊基-2-氰基丙烯酸烷基酯(Ⅰ)
的摩尔比为1-5：1；
2)碱催化下，步骤1)中的(R)-3-(4-溴-1H-吡唑-1-基)-2-氰基-3-环戊
基丙酸烷基酯(Ⅳ)残留物在第二溶剂中发生水解反应，于25℃-100℃温度
下反应至TLC跟踪水解反应完成，将反应液用酸调pH至2-4，升温至
80-120℃，持续反应至TLC跟踪脱羧完全，得到含(R)-3-(4-溴-1H-吡唑-1-
基)-3-环戊基丙腈(Ⅴ)的溶液，反应式为：
反应完成后，溶液经萃取、干燥、浓缩得粗品(R)-3-(4-溴-1H-吡唑-1-
基)-3-环戊基丙腈(Ⅴ)，粗品(R)-3-(4-溴-1H-吡唑-1-基)-3-环戊基丙腈(Ⅴ)
在重结晶溶剂中经重结晶得到(R)-3-(4-溴-1H-吡唑-1-基)-3-环戊基丙腈
(Ⅴ)；
其中，(R)-3-(4-溴-1H-吡唑-1-基)-2-氰基-3-环戊基丙酸烷基酯(Ⅳ)
与碱的摩尔比是1：1.05-1.5，酸与碱的摩尔比是1-2.5：1；重结晶溶剂与(R)-3-
(4-溴-1H-吡唑-1-基)-3-环戊基丙腈(Ⅴ)的摩尔比是1-10：1。
2.根据权利要求1所述的鲁索替尼中间体(R)-3-(4-溴-1H-吡唑-1-基)-3-
环戊基丙腈的合成方法，其特征在于，所述手性方酰胺催化剂(Ⅲ)为化合
物Ⅲa、Ⅲb或Ⅲc中的任一种，化合物Ⅲa、Ⅲb及Ⅲc的结构式如下：
3.根据权利要求1所述的鲁索替尼中间体(R)-3-(4-溴-1H-吡唑-1-基)-3-
环戊基丙腈的合成方法，其特征在于，步骤1)中反应温度...

【专利技术属性】
技术研发人员：陈甫雪，夏定，邹万智，邹淑静，邹颖，
申请(专利权)人：武汉恒瑞达生物医药科技有限公司，
类型：发明
国别省市：湖北;42