用于延缓释放生长抑素类似物的药物组合物的制备方法技术

本发明专利技术涉及用于延缓释放生长抑素类似物的药物组合物的制备方法，并涉及根据该方法制备的药物组合物。在优选的方面，该方法包括将乙酸兰瑞肽与乙酸混合、将得到的混合物冷冻干燥一次并水合冷冻干燥物的步骤。在该方法的最后步骤中，可以加入乙酸将pH调至所需值。

【技术实现步骤摘要】
【专利说明】用于延缓释放生长抑轰类似物的药物组合物的制备方法 本申请为2011年1月11日提交的、专利技术名称为"用于延缓释放生长抑素类似物的药 物组合物的制备方法"的PCT申请PCT/EP2011/000069的分案申请，所述PCT申请进入中国国 家阶段的日期为2012年7月10日，申请号为201180005703.8。
本专利技术设及药物领域，具体而言，本专利技术设及用于延缓释放生长抑素类似物的药 物组合物的制备方法并且设及根据该方法制备的药物组合物。 本专利技术还设及用于延缓释放生长抑素类似物兰瑞肤的药物组合物。
技术介绍
许多肤治疗方案需要在较长的一段时间内连续或重复对患者给药。重复注射对患 者而言既不方便也不舒适，因此，需要延缓释放的制剂，运种需求一直是人们开发的主题。 [000引人们已知各种用于制备延缓释放的肤制剂的方法。但是，运些方法常常相对比较 复杂，并且还可能不能得到一致的产物。 国际专利公开W0 2004/030650公开了 一种制备延缓释放的Gn畑括抗剂的方法。其 中的药物g〇zarelix与本申请中的药物是不同的，该药物为一种促黄体释放因子 (LHRH)括抗剂，用于患有良性前列腺增生(BPH)的患者，先前W开发代码D-63153为人所知。 该专利申请公开的方法为用低浓度无机盐溶液将冷冻干燥肤重构至浓度为每毫升5mg-50mg的肤。得到的制剂可W在重构后多达2小时内给药。 美国专利5,595,760公开了用于肤延缓释放的固体和半固体药物组合物，该组合 物由可胶凝和水可溶性肤盐组成，任选与适当的单体(monomer i C)赋形剂混合。在给予患者 后，运些组合物发生胶凝并在至少3天内延缓释放。 国际专利公开W0 99/48517公开了一种含有可胶凝和水可溶性肤盐的固体或半固 体药物组合物。制备该组合物的方法包括两个冷冻干燥步骤，但是没有公开加入酸来调节 最终抑。
技术实现思路
申请人现在发现了一种更简单的方法，根据本专利技术的方法仅需要一个冷冻干燥步 骤即可得到组合物。 本专利技术的主题是提供更简单的制备用于生长抑素类似物延缓释放的可注射组合 物的方法。本专利技术的主题还包括生产具有相对窄范围的一致的组合物。 因此，本专利技术的主题是制备注射用延缓释放的药物组合物的方法，该方法包括下 列步骤： ?将可胶凝的生长抑素类似物盐与酸水溶液混合； ?将得到的混合物冷冻干燥一次； ?将冷冻干燥物水合；[001引其中所述组合物的最终抑在5 - 7之间。 除另外特别说明外，采用下列定义来说明和定义用于描述本文所述的专利技术中使用 的各种术语的含义和范围。 在本文中使用的术语"可药用的"指哺乳动物或人生理上充分耐受的。 术语"可胶凝的"指当与纯水、含适用于调节抑的酸或碱试剂的水溶液或其他适用 于人胃肠外给药的溶剂混合时，化合物形成具有适合用于胃肠外给药的粘度的半固体产物 的能力。 生长抑素类似物理解为指生长抑素衍生物或类似物，如欧洲专利EP215171中描述 的兰瑞肤或美国专利US 5,552,520描述的生长抑素类似物(该专利本身包括了描述生长抑 素类似物的其他专利申请的列表，所有运些专利申请均引入本文中作为参考）。 用于本专利技术的生长抑素类似物可W选自兰瑞肤、奥曲肤和BIM-23244 (生长抑素受体亚型2-和5-选择性类似物）。 用于本专利技术的生长抑素类似物的盐优选有机酸或无机酸的可药用盐，所述有机酸 如乙酸、乳酸、苹果酸、抗坏血酸、班巧酸、苯甲酸、甲横酸或甲苯横酸，所述无机酸如盐酸、 氨漠酸、氨舰酸、硫酸或憐酸。特别是生长抑素类似物的乙酸盐。-3-(2-糞基)-D-丙氨酷基-k半脫氨酷基-心酪氨酷基-D-色氨酷基-1^-赖氨酷基-心鄉氨酷基半脫氨酷基-1^-苏氨酷胺乙酸盐。其 分子量为1096.34(碱），结构式为： 生长抑素类似物BIM 23244为化合物DPhe-c(切s-3ITyr-DTrp-Lys-Val-切S)-?'虹-NH2(C日地册I化1〇1记2)。 在优选的实施方案中，用于本专利技术的生长抑素类似物选自兰瑞肤和奥 曲肤。 在优选的实施方案中，所述生长抑素类似物为兰瑞肤。在优选的实施方案中，所述 生长抑素类似物为奥曲肤。 在优选的实施方案中，所述酸为乙酸。 在优选的实施方案中，所述生长抑素类似物为兰瑞肤，所述酸为乙酸。 用于本专利技术的优选的实施方案中的乙酸为冰乙酸的形式，纯度为95%-99.7%或 更高，优选纯度为95%、98%、99%、99.7%或更高，更优选99.7%或更高。 在优选的实施方案中，本专利技术方法的最后步骤使得能够根据需要加入酸，从而使 组合物具有相对一致的pH。因此，用于水合冷冻干燥物的水优选含有酸，其浓度适合提供所 需的最终pH。更优选，用于水合冷冻干燥物的水含有乙酸，该乙酸的浓度适合于提供所需的 最终pH，和/或使得药物组合物中无水乙酸盐含量为9±2%(重量比）。更优选用于水合冷冻 干燥物的水含有酸，该酸的浓度适合于提供所需的最终pH，和/或使得药物组合物中无水乙 酸盐含量为9.7±0.3%(重量比）。 本专利技术在该方面的优点在于能够有助于更好地控制抑，从而提供了具有一致性更 好的最终抑的组合物。最终抑的实验偏差的减少是非常重要的。因为P取央定了药物组合物 中的多项关键参数，包括API(活性药物成分)的溶解度。因此，制剂的粘度也取决于抑，从而 也决定了注射组合物所需要的力和药物组合物中药物的溶解度。降低注射组合物所需要的 力能够使得使用的注射针头的直径更小，运改善了使用的便利性。药物的溶解度决定了注 射部位储库的形成。一旦储库形成，则API(活性药物成分)可W通过溶解和被动扩散自储库 缓慢释放至周围组织中。 在另一个优选的实施方案中，在冷冻干燥步骤中，冷冻干燥期间混合物的溫度优 选： ?首先从室溫降低至2±rC，然后保持恒定； ?随后从2±化降低至-40±5°C，然后保持恒定；[00对.接着从-40±5°c升高至25±5°C，然后保持恒定;并且 ?进一步升高至35±5°C，然后保持恒定。 在另一个优选的实施方案中，在冷冻干燥步骤中，混合物的溫度按照如下顺序改 变： ?步骤a:首先自室溫降低至2°C±rC，然后保持恒定； ?步骤b:随后自2±rC降低至-40±5°C，然后保持恒定； ?步骤C:首先自-40±5°C升高至25±5°C，然后保持恒定;并且当前第1页1 2 3 4 本文档来自技高网...

【技术保护点】
制备注射用延缓释放的药物组合物的方法，该方法包括下列步骤：●将可胶凝的生长抑素类似物盐与酸水溶液混合；●将得到的混合物冷冻干燥一次；●将冷冻干燥物水合；其中所述组合物的最终pH在5－7之间。

【技术特征摘要】
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【专利技术属性】
技术研发人员：M·蒙特，T·C·拉夫曼，C·鲁姆，R·谢里夫谢赫，
申请(专利权)人：益普生制药股份有限公司，
类型：发明
国别省市：法国;FR