【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】作为前动力蛋白受体调节剂的哌啶和氮杂环庚三烯衍生物
本专利技术涉及哌啶和氮杂环庚三烯衍生物在治疗中,特别是用于治疗或预防精神病学和神经学病状的用途。
技术介绍
前动力蛋白是富含半胖氨酸的调节肽,其被认为通过两种高度保守的G蛋白偶联受体(GPCR)前动力蛋白受体1(PKR1或PROKR1)和前动力蛋白受体2(PKR2或PROKR2)发挥信号传导活性,所述受体属于具7次跨膜域的G蛋白偶联受体(GPCR)超家族。前动力蛋白受体1(又称为GPR73)与前动力蛋白受体2(又称为GPR73L1)显示87%同源性。前动力蛋白(PK1和PK2)分别含有86和81个氨基酸,共享45%氨基酸同一性。两种前动力蛋白以类似的效力激活两种前动力蛋白受体PKR1和PKR2。PKR1受体耦合于Gq/G11蛋白,导致磷脂酶C活化、磷酸肌醇产生和钙动员。此外,还描述了促分裂原活化蛋白激酶(MAPK)路径的激活。PKR1广泛分布于外周组织各处,包括肠道、睾丸、子宫、肺、小鼠背根神经、巨噬细胞、骨骼、心脏、直肠、白色脂肪和外周血白细胞。此外,所述受体在脑,尤其在嗅觉区以及在背根神经节(DRG)神经元、小鼠海马体、齿状回、小脑皮层、大脑皮层、人海马体、扁桃体、延髓和脊髓中表达。前动力蛋白最初被鉴定为调节肠道动力的强效剂,但随后显示促进生成类固醇的腺体(例如肾上腺)、心脏和生殖系统中的血管生成。它们还调节神经形成、昼夜节律、伤害感受、血细胞生成以及免疫反应。前动力蛋白被认为与生殖和神经系统病理学、心肌梗塞和肿瘤发生有关。因此,前动力蛋白功能的拮抗作用(antagonisim)可用于治疗,例如,胃肠 ...
【技术保护点】
一种下式的化合物或其药学上可接受的盐,其中R1代表任选被至少一种独立选自以下的取代基取代的C5‑C10芳基:卤素、羟基、氰基、氧代基、C1‑C6烷基、C2‑C6烯基、C2‑C6炔基、C1‑C6卤代烷基、C1‑C6羟基烷基、C1‑C6烷氧基、C1‑C6卤代烷氧基、C1‑C6烷硫基、C1‑C6烷基亚磺酰基、C1‑C6烷基磺酰基、C1‑C6烷基羰基、C1‑C6烷基羰基氧基、C1‑C6烷氧基羰基、‑NR6R7、‑CONR8R9、C3‑C6环烷基、C3‑C6环烷基氧基或C3‑C6环烷基甲基;R2代表氢或氟原子或羟基、C1‑C3烷氧基或三氟甲氧基且R3代表氢原子,或R2和R3可一起形成碳‑碳键;X代表CHR4基团;R4代表氢原子或,当R3代表氢原子时,R4可连同R2一起形成碳‑碳键;m为1或2;R5代表具有一个或多个作为唯一环杂原子的环氮原子的5至6元杂芳基,所述杂芳基任选被至少一种独立选自以下的取代基取代:卤素、氰基、C1‑C6烷基、C2‑C6烯基、C2‑C6炔基、C1‑C6卤代烷基、C1‑C6羟基烷基、C1‑C6烷氧基、C1‑C6卤代烷氧基、C1‑C6烷基亚磺酰基、C1‑C6烷基磺酰基、C1‑ ...
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2013.08.08 GB 1314286.41.一种下式的化合物或其药学上可接受的盐,其中R1代表任选被至少一种独立选自以下的取代基取代的C5-C10芳基:卤素、羟基、氰基、氧代基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6卤代烷基、C1-C6羟基烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、C1-C6烷硫基、C1-C6烷基亚磺酰基、C1-C6烷基磺酰基、C1-C6烷基羰基、C1-C6烷基羰基氧基、C1-C6烷氧基羰基、-NR6R7、-CONR8R9、C3-C6环烷基、C3-C6环烷基氧基或C3-C6环烷基甲基;R2代表氢或氟原子或羟基、C1-C3烷氧基或三氟甲氧基且R3代表氢原子,或R2和R3可一起形成碳-碳键;X代表CHR4基团;R4代表氢原子或,当R3代表氢原子时,R4可连同R2一起形成碳-碳键;m为1或2;R5代表具有一个或多个作为唯一环杂原子的环氮原子的5至6元杂芳基,所述杂芳基任选被至少一种独立选自以下的取代基取代:卤素、氰基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6卤代烷基、C1-C6羟基烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、C1-C6烷基亚磺酰基、C1-C6烷基磺酰基、C1-C6烷基羰基、C1-C6烷基羰基氧基、C1-C6烷氧基羰基、-NR10R11、-CONR12R13、C3-C6环烷基、C3-C6环烷基氧基或C3-C6环烷基甲基;R6和R7各自独立代表氢原子或C1-C6烷基或C3-C6环烷基,或R6和R7可连同它们所连接的氮原子一起形成任选被卤素或羟基取代的4至7元饱和杂环;R8和R9各自独立代表氢原子或C1-C6烷基,或R8和R9可连同它们所连接的氮原子一起形成4至7元饱和杂环;R10和R11各自独立代表氢原子或C1-C6烷基或C3-C6环烷基,或R10和R11可连同它们所连接的氮原子一起形成任选被卤素或羟基取代的4至7元饱和杂环;并且R12和R13各自独立代表氢原子或C1-C6烷基,或R12和R13可连同它们所连接的氮原子一起形成4至7元饱和杂环;条件是所述式(I)化合物不为:(3-(4-氯苯基)-1-哌啶基)(1-甲基-3-丙基-1H-吡唑-5-基)甲酮,(2-(乙基氨基)-5-嘧啶基)(3-苯基-1-哌啶基)甲酮,(6-氨基-3-吡啶基)(3-(2-甲基苯基)-1-哌啶基)甲酮,(2-氨基-4-吡啶基)(3-(2-甲基苯基)-1-哌啶基)甲酮,[1-乙基-3-(1-甲基乙基)-1H-吡唑-5-基][3-(2-甲基苯基)-1-哌啶基]甲酮,[4-甲基-2-(1-甲基乙基)-5-嘧啶基][3-(2-甲基苯基)-1-哌啶基]甲酮,[3-(2-甲基苯基)-1-哌啶基][2-(4-吗啉基)-5-嘧啶基]甲酮,[3-(3-甲基苯基)-1-哌啶基](1-甲基-3-丙基-1H-吡唑-5-基)甲酮,[3-(3-甲基苯基)-1-哌啶基]-2-吡啶基-甲酮,5-[[3-(2-甲基苯基)-1-哌啶基]羰基]-2-吡啶甲腈,(2-甲氧基-3-吡啶基)[3-(3-甲基苯基)-1-哌啶基]甲酮,[3-(2-甲基苯基)-1-哌啶基](3-丙基-1H-吡唑-4-基)甲酮,(1-乙基-1H-吡唑-4-基)[3-(3-甲基苯基)-1-哌啶基]甲酮,[1-(1-甲基乙基)-1H-吡唑-4-基](3-苯基-1-哌啶基)甲酮,(5-甲基-1H-咪唑-2-基)[3-(2-甲基苯基)-1-哌啶基]甲酮,[2-(1,1-二甲基乙基)-5-嘧啶基][3-羟基-3-(2-甲氧基苯基)-1-哌啶基]甲酮,[3-羟基-3-(2-甲氧基苯基)-1-哌啶基][1-(1-甲基乙基)-1H-吡唑-5-基]甲酮,(3-(3-氯-2-氟苯基)哌啶-1-基)(1H-咪唑-1-基)甲酮,或1-(3-(3-氯-2-氟苯基)哌啶-1-羰基)-3-甲基-1H-咪唑-3-鎓碘盐。2.根据权利要求1所述的化合物,其中R1代表任选被至少一种独立选自以下的取代基取代的C5-C10芳基:卤素、氰基、C1-C2烷基、C1-C2卤代烷基、C1-C2烷氧基和C1-C2卤代烷氧基。3.根据权利要求1或权利要求2所述的化合物,其中,在R1中,所述芳基为苯基。4.根据权利要求1至3中任一项所述的化合物,其中R2代表氢原子且R3代表氢原子。5.根据权利要求1至3中任一项所述的化合物,其中m为1。6.根据权利要求1至3中任一项所述的化合物,其中R4代表氢原子。7.根据权利要求1至3中任一项所述的化合物,其中R5代表具有一个或多个作为唯一环杂原子的环氮原子的5至6元杂芳基,所述杂芳基任选被至少一种独立选自以下的取代基取代:卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、-NR10R11或C3-C6环烷基。8.根据权利要求1至3中任一项所述的化合物,其中所述R5杂芳基选自4-吡啶基、4-哒嗪基和4-吡唑基。9.根据权利要求1至3中任一项所述的化合物,其中R10和R11各自独立代表氢原子或C1-C3烷基或环丙基。10.根据权利要求9所述的化合物,其中当所述R5杂芳基为5元时R10和R11各自代表氢原子,或者,其中当所述R5杂芳基为6元时R10和R11的一个代表氢原子且R10和R11的另一个代表C1-C3烷基。11.一种选自以下的化合物及其药学上可接受的盐:4-{[3-(2-氟苯基)哌啶-1-基]羰基}-N,N-二甲基吡啶-2-胺,4-{[3-(2,4-二氯苯基)哌啶-1-基]羰基}-N,N-二甲基吡啶-2-胺,4-{[3-(4-氯苯基)哌啶-1-基]羰基}-2-环丙基吡啶,4-{[3-(4-氯-2-甲基苯基)哌啶-1-基]羰基}-2-乙基吡啶,4-{[3-(4-氯-2-甲基苯基)哌啶-1-基]羰基}-2-甲基吡啶,4-({3-[4-氯-2-(三氟甲基)苯基]哌啶-1-基}羰基)-2-乙基吡啶,4-({3-[4-氯-2-(三氟甲基)苯基]哌啶-1-基}羰基)-N,N-二甲基吡啶-2-胺,4-{[3-(4-氯苯基)哌啶-1-基]羰基}-N-(丙-2-基)吡啶-2-胺,4-({3-[4-氯-2-(三氟甲基)苯基]哌啶-1-基}羰基)-2-甲氧基吡啶,4-({3-[4-氯-2-(三氟甲基)苯基]哌啶-1-基}羰基)-2-甲基吡啶,N-甲基-4-{[3-(4-甲基苯基)哌啶-1-基]羰基}吡啶-2-胺,2-甲基-4-{[3-(4-甲基苯基)哌啶-1-基]羰基}吡啶,N,N-二甲基-4-{[3-(3-甲基苯基)哌啶-1-基]羰基}吡啶-2-胺,N,N-二甲基-4-{[3-(2-甲基苯基)哌啶-1-基]羰基}吡啶-2-胺,N,N-二甲基-4-[(3-苯基哌啶-1-基)羰基]吡啶-2-胺,4-{[3-(4-氯苯基)哌啶-1-基]羰基}-N,N-二甲基吡啶-2-胺,4-{[(3S)-3-(4-氯苯基)哌啶-1-基]羰基}-N,N-二甲基吡啶-2-胺,4-{[(3R)-3-(4-氯苯基)哌啶-1-基]羰基}-N,N-二甲基吡啶-2-胺,4-{[3-(4-氟苯基)哌啶-1-基]羰基}-N,N-二甲基吡啶-2-胺,2-乙基-4-{[3-(4-甲基苯基)哌啶-1-基]羰基}吡啶,2-(氮杂环丁烷-1-基)-4-{[3-(4-甲基苯基)哌啶-1-基]羰基}吡啶,2-(氮杂环丁烷-1-基)-4-{[3-(4-氯苯基)哌啶-1-基]羰基}吡啶,2-(氮杂环丁烷-1-基)-4-{[3-(2-甲基苯基)哌啶-1-基]羰基}吡啶,4-{[3-(4-氯-2-甲基苯基)哌啶-1-基]羰基}-N,N-二甲基吡啶-2-胺,4-{[3-(4-氯-2-氟苯基)哌啶-1-基]羰基}-N,N-二甲基吡啶-2-胺,4-{[3-(2-氯-4-氟苯基)哌啶-1-基]羰基}-N,N-二甲基吡啶-2-胺,4-{[3-(4-氯苯基)哌啶-1-基]羰基}-N-甲基吡啶-2-胺,4-{[3-(4-氯苯基)哌啶-1-基]羰基}-2,6-二甲基吡啶,2-氯-4-{[3-(4-氯苯基)哌啶-1-基]羰基}吡啶,4-{[3-(4-氯苯基)哌啶-1-基]羰基}-2-(丙-2-基)吡啶,4-{[3-(4-氯-2-甲基苯基)哌啶-1-基]羰基}-N-甲基吡啶-2-胺,4-{[3-(4-氯-2-甲基苯基)哌啶-1-基]羰基}-2-甲氧基吡啶,2-(氮杂环丁烷-1-基)-4-{[3-(4-氯-2-甲基苯基)哌啶-1-基]羰基}吡啶,2-甲氧基-4-{[3-(4-甲基苯基)哌啶-1-基]羰基}吡啶,4-{[3-(4-甲基苯基)哌啶-1-基]羰基}-2-(吡咯烷-1-基)吡啶,4-{[(3S)-3-(3-甲氧基苯基)哌啶-1-基]羰基}-N,N-二甲基吡啶-2-胺,N-乙基-N-甲基-4-{[3-(4-甲基苯基)哌啶-1-基]羰基}吡啶-2-胺,2-(3,3-二氟氮杂环丁烷-1-基)-4-{[3-(4-甲基苯基)哌啶-1-基]羰基}吡啶,N-甲基-4-{[3-(4-甲基苯基)哌啶-1-基]羰基}-N-丙基吡啶-2-胺,N-甲基-4-{[3-(4-甲基苯基)哌啶-1-基]羰基}-N-(丙-2-基)吡啶-2-胺,1-(4-{[3-(4-甲基苯基)哌啶-1-基]羰基}吡啶-2-基)氮杂环丁烷-3-醇,4-{[3-(4-氯苯基)哌啶-1-基]羰基}-2-乙氧基吡啶,N-环丙基-N-甲基-4-{[3-(4-甲基苯基)哌啶-1-基]羰基}吡啶-2-胺,N,N-二甲基-4-({3-[4-(三氟甲基)苯基]哌啶-1-基}羰基)吡啶-2-胺,N,N-二甲基-4-({3-[2-(三氟甲基)苯基]哌啶-1-基}羰基)吡啶-2-胺,4-{[3-(2-氯苯基)哌啶-1-基]羰基}-N,N-二甲基吡啶-2-胺,4-{[3-(4-甲氧基苯基)哌啶-1-基]羰基}-N,N-二甲基吡啶-2-胺,4-{[3-(2-甲氧基苯基)哌啶-1-基]羰基}-N,N-二甲基吡啶-2-胺,N,N-二甲基-4-{[3-(4-甲基苯基)哌啶-1-基]羰基}吡啶-2-胺,N,N-二甲基-4-{[3-(4-甲基苯基)哌啶-1-基...
【专利技术属性】
技术研发人员:萨拉·布斯巴,安妮·戈德比,凯莉·詹金斯,娜塔莎·金塞拉,马丁·蒂尔,
申请(专利权)人:武田药品工业株式会社,
类型:发明
国别省市:日本;JP
还没有人留言评论。发表了对其他浏览者有用的留言会获得科技券。