((嘧啶‑4‑基)氧基)‑1H‑吲哚‑1‑甲酰胺衍生物及其用途制造技术

本发明专利技术涉及N‑(1‑甲基‑5‑(三氟甲基)‑1H‑吡唑‑3‑基)‑5‑((6‑((甲基氨基)甲基)嘧啶‑4‑基)氧基)‑1H‑吲哚‑1‑甲酰胺的某些代谢物。具体而言，本发明专利技术涉及包含这些代谢物的药物组合物以及它们的制备方法和它们在治疗疾病中的用途。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】【专利说明】嘧啶-4-基)氧基)-1H-吲哚-1-甲酰胺衍生物及其用途 专利
本专利技术涉及Ν-α-甲基-5-(三氟甲基)-1Η-吡唑-3-基)-5-((6-((甲基氨基）甲基） 嘧啶-4-基)氧基)-1Η-吲哚-1-甲酰胺的某些类似物。具体而言，本专利技术涉及包含这些化合 物的药物组合物以及它们的制备方法和它们在治疗蛋白激酶介导的病症如VEGF-R受体依 赖性疾病中的用途。专利技术背景 W02010/066684(其相关公开内容插入本文作为参考)公开了一系列作为激酶抑制 剂的杂双环甲酰胺。因此，现在已经发现这些化合物显示出对多种蛋白激酶的抑制。 TO2010/066684中所述的化合物尤其显示出对一种或多种如下蛋白激酶的抑制4?1^4、(3-Abl、Bcr-Abl、c-Kit、Raf激酶如尤其是B-Raf、转染期间重排(RET)原癌基因、血小板衍生生 长因子受体（PDGFR S)、Lck、Hck和最尤其是血管内皮生长因子受体（VEGF-Rs)如特别是 VEGF-R1和VEGF-R2。所述化合物还抑制所述激酶的突变体。鉴于这些活性，W02010/066684 中所述的化合物可用于治疗与这类激酶类型、尤其是所提及那些的尤其是异常或过度活性 相关的疾病。该类别中的一种具体化合物是N-(l-甲基-5-(三氟甲基)-1Η-吡唑-3-基)-5-((6-((甲基氨基）甲基)嘧啶-4-基)氧基)-1Η-吲哚-1-甲酰胺，其可以以游离碱或盐酸盐形 式获得。N-(l-甲基-5-(三氟甲基)-1Η-吡唑-3-基)-5-((6-((甲基氨基）甲基）嘧啶-4-基） 氧基)-1Η-吲哚-1-甲酰胺的结构如下所示： 专利技术简述 已知Ν-α-甲基-5-(三氟甲基)-1Η-吡唑-3-基)-5-((6-((甲基氨基）甲基）嘧啶- 4-基)氧基)-1Η-吲哚-1-甲酰胺通过如下反应表征的代谢转化进行代谢： 代谢反应包括： -硝酮和肟的形成， -嘧啶-羧酸和嘧啶-甲醇的形成， -嘧啶-酰胺部分的形成，-甲基-5-三氟甲基-吡唑部分的脱甲基化， -甲基氨基甲基-嘧啶部分的脱甲基化， -N-乙酰基-半胱氨酸加合物的形成， -N-乙酰化， -硫酸化， -葡糖苷酸化， -通过体外和体内代谢反应产生了某些另外的代谢物并在下文进行了讨论。 现在已经鉴别和表征了 Ν-α-甲基-5-(三氟甲基)-1Η-啦唑-3-基)-5-((6-((甲基 氨基）甲基)啼啶-4-基)氧基)-1Η-Β引哚-1-甲酰胺的某些类似物。这些类似物是用于治疗眼 科疾病如年龄相关性黄斑变性的新的强效药物。 因此，本专利技术涉及Ν-α-甲基-5-(三氟甲基)-1Η-吡唑-3-基)-5-((6-((甲基氨基） 甲基）嘧啶-4-基)氧基-1H-吲哚-1-甲酰胺的分离形式的任意代谢物或其盐以及其药物组 合物、治疗方法和用途。 本专利技术还涉及制备N-d-甲基-5-(三氟甲基）-1H-吡唑- 3-基）-5-((6-((甲基氨 基）甲基)嘧啶-4-基)氧基)-1Η-吲哚-1-甲酰胺的方法和/或其盐和多晶型物以及其药物组 合物、治疗方法和用途。 附图简述 图1.说明了N-(l-甲基-5-(三氟甲基)-1Η-吡唑-3-基)-5-((6-((甲基氨基）甲基） 嘧啶-4-基)氧基)-1Η-吲哚-1-甲酰胺HC1盐形式A的X-射线粉末衍射图。 图2.说明了结晶N-(l-甲基-5-(三氟甲基)-1Η-吡唑-3-基)-5-((6-((甲基氨基） 甲基)嘧啶-4-基)氧基)-1Η-吲哚-1-甲酰胺HC1盐形式A的示差扫描量热(DSC)。 图3.说明了N-(l-甲基-5-(三氟甲基)-1Η-吡唑-3-基)-5-( (6-((甲基氨基）甲基） 嘧啶-4-基)氧基)-1Η-吲哚-1-甲酰胺HC1盐形式B的X-射线粉末衍射图。 图4.说明了结晶N-(l-甲基-5-(三氟甲基)-1Η-吡唑-3-基)-5-((6-((甲基氨基） 甲基)啼啶-4-基)氧基)-1Η-吲哚-1-甲酰胺HC1盐形式B的示差扫描量热(DSC)。 图5.说明了N-(l-甲基-5-(三氟甲基)-1Η-吡唑-3-基)-5-( (6-((甲基氨基）甲基） 嘧啶-4-基)氧基)-1Η-吲哚-1-甲酰胺形式A的X-射线粉末衍射图。 图6.说明了结晶N-(l-甲基-5-(三氟甲基)-1Η-吡唑-3-基)-5-((6-((甲基氨基） 甲基)嘧啶-4-基)氧基)-1Η-吲哚-1-甲酰胺形式A的示差扫描量热(DSC)。专利技术公开内容因此，本专利技术涉及如下化合物，它是通过N-(l-甲基-5-(三氟甲基）-1Η-吡唑-3-基)-5-( (6-((甲基氨基）甲基）嘧啶-4-基)氧基)-1Η-吲哚-1-甲酰胺在动物、人和/或体外 细胞实验中代谢所形成的N-(l-甲基-5-(三氟甲基)-1Η-吡唑-3-基)-5-((6-((甲基氨基） 甲基)啼啶-4-基)氧基)-1Η-吲哚-1-甲酰胺的类似物。在以下化合物中，化合物的一部分周围的框标记了"氧化"以指:在沿着化合物的 所示区域的长度的某处，存在另外的氧，例如N-氧化物或羟基基团。 在以下化合物中，化合物周围的框标记了 "葡糖苷酸"以指:在沿着化合物的长度 的某处，存在葡糖醛酸向分子的某个部分的转移，即，产物是UDP-葡糖醛酸的葡糖醛酸组分 向N-(l-甲基-5-(三氟甲基)-1Η-吡唑-3-基)-5-((6-((甲基氨基）甲基)嘧啶-4-基)氧基)-1H-吲哚-1-甲酰胺分子的一部分的转移。 在以下化合物中，化合物周围的框标记了 "硫酸化"以指:在沿着化合物的长度的 某处，存在硫酸向分子的某个部分的转移，即，产物是硫酸组分通过PAPSU'-磷酸基_腺苷_ 5^磷酸硫酸）向N-(l-甲基-5-(三氟甲基)-1Η-吡唑-3-基)-5-((6-((甲基氨基）甲基）嘧 啶-4-基)氧基)-1Η-吲哚-1-甲酰胺分子的一部分的转移。 因此，在第一个方面，本专利技术涉及N-(l-甲基-5-(三氟甲基）-1Η-吡唑-3-基）-5-((6-((甲基氨基）甲基）嘧啶-4-基)氧基)-1Η-吲哚-1-甲酰胺的分离形式的任意代谢物或 其盐。 在第2项实施方案中，本专利技术是根据第1项实施方案的代谢物或其盐，其中所述代 谢物选自：在第3项实施方案中，本专利技术是根据第1项实施方案的代谢物或其盐，其中所述代 谢物选自： ?9 在第4项实施方案中，本专利技术是根据第1项实施方案的代谢物或其盐，其中所述代 谢物是 Ο 在第5项实施方案中，本专利技术是包含第1-4项实施方案的代谢物或其盐和至少一种 可药用赋形剂的药物制剂。 在第6项实施方案中，本专利技术是在患者中治疗眼新生血管疾病的方法，该方法包括 给需要该治疗的患者施用第1-4项实施方案的代谢物或其盐的步骤。 在第7项实施方案中，本专利技术是第1-4项实施方案任一项的代谢物或其盐在治疗个 体的受蛋白激酶、尤其是蛋白酪氨酸激酶介导的疾病或障碍、更尤其是VEGF-R受体依赖性 疾病中的用途。 在第8项实施方案中，本专利技术是第1-4项实施方案任一项的代谢物在治疗个体的以 蛋白激酶、尤其是蛋白酪氨酸激酶、更尤其是VEGF-R受体的异常活性为特征的障碍或疾病 中的用途。在第9项实施方案中，本专利技术是抑制个体的VEGF-R活性的方法，其中该方法包括给 个体本文档来自技高网...

【技术保护点】
选自如下的N‑(1‑甲基‑5‑(三氟甲基)‑1H‑吡唑‑3‑基)‑5‑((6‑((甲基氨基)甲基)嘧啶‑4‑基)氧基‑1H‑吲哚‑1‑甲酰胺的代谢物或其盐：

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：U·格兰泽尔，R·努弗尔，
申请(专利权)人：诺华股份有限公司，
类型：发明
国别省市：瑞士;CH